秦 菊，黎 敏，江 滨

(南京中医药大学附属南京中医院，江苏 南京 210022)

四君子汤是益气健脾之基础方剂，最早应用于脾胃气虚、运化失调所致脾胃气虚诸证。现代医学研究表明，四君子汤含有皂苷类、多糖类、黄酮类、萜类等多种有效成分，具有调节胃肠功能、增强机体免疫、抗菌消炎、提高能量代谢、促进细胞增殖、促进癌细胞凋亡、抗衰老等多重作用[1]。而抗菌消炎、调节免疫、促进细胞增殖等功效与创伤修复密切相关。根据现代网络药理学研究结果显示，四君子汤含27个化合物、93个作用靶点、36 条相关信号通路[2]，其中与创面修复密切相关的包括TLR4/TRAF6/NF-κB、ERK/MAPK、PI3K-Akt及Wnt/β-catenin等多条通路，可多靶点、多环节作用于创伤修复过程，突显出其在创面修复过程中的治疗优势及广阔的应用前景。

1 中医对创伤修复的认识

创面可归属中医“溃疡”“疮疡”范畴，中医治疗疮疡可根据疾病所处的不同阶段分别采取“消、托、补”为治疗大法。“补法”即采用补益类药物，扶助机体正气，助养创面组织新生，使疮口早日愈合的治疗法则。因此，创面修复的治疗当属于“补法”的治则范畴。《外科精义》说：“凡为疡医，不可一日无托里之药”。《景岳全书》云：“若不生肌，不收敛，脾气虚也”。《外科理例》曰：“生肌之法当先理脾胃助气血为主，则肌肉自生”。脾主运化水谷，脾主肌肉，脾胃为后天之本，气血生化之源，脾气旺则气血充盛，肌肉得其濡养而生长、丰满、健壮，则创面易于修复。结合“虚者补之、损者益之”“血主濡之”“气能行血”等中医经典基础理论，为“补虚生肌”的治疗大法及四君子汤治疗创伤修复在临床的进一步应用提供了坚实的理论依据。

2 四君子汤在组织修复中的临床应用现状

王云飞等[3]采用四君子汤加减方治疗慢性下肢溃疡，取得了良好的临床效果，证实四君子汤可加快创面愈合速度，明显缩短创面愈合时间。张海洋等[4]观察四君子汤加味对克罗恩病的疗效，结果显示四君子汤可显著减轻患者症状，提高临床缓解率，同时又降低患者CRP、 IL-6、TNF-α及单核细胞趋化蛋白-1( MCP-1)等炎性因子的水平。高明龙等[5]研究观察四君子汤对烧伤创面的影响，发现四君子汤组有效率高达93.75%，显著高于对照组(50%)，并发现四君子汤可调节烧伤患者IL-6、TNF-α、IL-2、IL-10 等的水平，改善烧伤患者免疫状态。另有研究发现四君子汤亦能促进受损的血管内皮细胞修复，其机制可能与调节血浆一氧化氮(NO)、一氧化氮合酶(NOS)及非对称性二甲基精氨酸(ADMA)等的水平相关[6]。此外，四君子汤尚可调节糖尿病患者血糖(FBG)、血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)、尿蛋白(PRO)等的水平，改善糖尿病所致的肾损伤，保护肾功能[7]。综上，四君子汤对浅表皮肤创面、肠道黏膜、血管内皮、肾损伤等多器官损伤均有促进修复的作用，作用范围广泛，但具体作用机制仍不明确，需进一步研究。

3 四君子汤促进创伤修复的作用机制

3.1 调节免疫反应 创面的组织新生及愈合与机体免疫反应密切相关，目前大量研究结果显示四君子汤具有强大的免疫调节能力。研究证实IL-2、IL-4、IL-6及IFN-γ等多种细胞因子可促进Th0向不同亚型T细胞分化，不同亚型T细胞再通过各自分泌的细胞因子继而发挥免疫调节作用[8]。而目前相关研究[9-10]表明，四君子汤可通过调节 IL-1、IL-6、IL-2、IL-10、TNF-α、IFN-γ等炎性细胞因子水平，进一步调控免疫细胞的增殖分化及细胞生物活性，降低炎症反应，维持机体免疫稳态。薛明杰等[11]研究发现，四君子汤可提高化疗患者CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK细胞等的水平，调节免疫功能，减轻化疗症状，明显改善化疗患者的生活质量。此外，有研究发现四君子汤能通过抑制CXCR-4(炎症细胞因子的一种，可介导损伤局部炎症反应)、NF-κB(多数促炎症细胞因子基因的结合位点)等炎性因子的表达，减轻肠道炎症反应，促进肠道黏膜修复[12-13]。

目前研究进一步发现，四君子汤各味单药均有不同程度的免疫调节作用[14]。Kang等[15]研究发现，人参可抑制核因子抑制蛋白(IκB)而进一步抑制NF-κB活化，同时抑制TNF-α、COX-2、IL-6、iNOS等促炎因子的表达及促进M2型巨噬细胞(抗炎型)极化，而发挥免疫调控的作用。研究[16-17]发现，白术内酯不仅能抑制NF-κB活化，同时又可减弱ERK1/p38的磷酸化，通过抑制炎症因子的生成而发挥抗炎作用。Lee等[18]研究发现，茯苓多糖可增加NO、IL-2、IL-6、IL-17A、TNF、IFN-γ水平，介导TLR4/TRAF6/NF-κB等信号途径发挥抗炎作用。甘草甜素和甘草次酸具有广泛的抗炎、抗病毒作用[19]。牛媛媛等[20]通过现代网络药理学方法，进一步证实四君子汤含山柰酚、木犀草素、7-甲氧基-2-甲基异黄酮等多种化合成分。其中，山柰酚、木犀草素均为黄酮类化合物，具有强大的抗炎、调节免疫、抗菌、抗病毒特性。

3.2 促进生长因子分泌 表皮细胞生长因子(EGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、成纤维生长因子(bFGF)、转化生长因子-β1(TGF-β1) 等多种生长因子可刺激和诱导内皮细胞的迁移、增殖，在创面修复的过程中发挥重要作用。有学者[21-23]研究发现四君子汤可促进EGF、VEGF、FGF等相关生长因子的表达，显著缩短大鼠难愈性创面愈合时间，并进一步研究证实四君子汤可促进人成纤维细胞EGF、EGF mRNA、VEGFA、VEGF mRNA的表达。相关研究[24-25]发现，四君子汤可促进肠上皮细胞增殖，修复肠黏膜屏障，其机制可能与调控r-氨基丁酸A型受体(GABAA)及ERK/MAPK通路相关蛋白(Ras、MEK1、ERK1/2 和 p-ERK1/2 等)的表达有关。另有研究[26]发现四君子汤也可下调生长相关基因核仁磷酸蛋白(NPM)及p53表达，而促进肠上皮细胞增殖，且进一步发现四君子汤对不同时期的细胞都有促进增殖的作用。其中，NPM、p53是与黏膜损伤修复过程相关的调控因子，具有调控细胞增殖和细胞凋亡的作用。

基于现代网络药理学发现，FOS蛋白是四君子汤与多种复杂疾病紧密相关的关键靶点之一，而FOS蛋白在调控细胞生长、增殖、分裂及分化等方面具有重要作用[27]。并证实四君子汤对细胞增殖的调控作用是其治疗多种疾病的主要基因功能之一，此过程涉及神经活性受体-配体信号通路及钙离子信号通路。葛韵芝等[28]通过网络药理学方法，发现四君子汤可通过调控 PI3K-Akt、cGMP-PKG等信号通路影响细胞周期、细胞凋亡、脂代谢与细胞生存等多种生物过程。而目前相关研究已证实，PI3K-Akt 、cGMP-PKG信号通路可直接调控细胞周期及细胞凋亡[29-30]。

3.3 促进细胞增殖和血管形成 创面的愈合主要取决于细胞的迁移和增殖，新生血管的形成是加速创面血液循环的关键，而良好血液循环是促进创面愈合的必要因素。相关研究发现，四君子汤可通过调节细胞离子通道、调控转运蛋白的编码基因及影响精氨酸代谢通路而促进细胞增殖和迁移[31-33]。黄立权等[34]研究发现，四君子汤可显著促进小鼠肠组织ckit、claudin-2、occludin的表达，增加小鼠小肠Caja间质细胞数量，改善肠黏膜通透性。

研究表明四君子汤对细胞黏着、细胞周期、脂质代谢、蛋白质水解、囊泡介导的转运、凋亡过程等多种生物进程相关蛋白均有调控作用[35]。相关实验研究[36]表明，四君子汤可通过上调血小板衍化生长因子(PDGF) 的合成，促进成纤维细胞、血管内皮细胞的增殖与分化。李柳等[37]观察四君子汤对慢性免疫性血小板减少症(cITP)患者的影响，研究发现四君子汤可提升cITP患者的血小板数量，同时能够改善患者出血、乏力、怕冷等临床症状。江山[38]采用四君子汤合痛泻要方加减治疗溃疡性结肠炎，发现四君子汤可加快胃肠黏膜创面血液循环，促使血管新生，刺激肉芽组织生长，取得了良好疗效，进一步证实了四君子汤增强机体免疫、减轻水肿、抑菌抗炎等功效。

4 结 语

四君子汤对创伤修复的促进作用目前已在大量研究中初步得到认可。目前研究证实，四君子汤具有增强机体免疫、抗菌消炎、促进细胞增殖、抗氧化应激、提高能量代谢等多重功效，皂苷类和黄酮类是其主要的有效成分，两类活性成分主要来自人参和甘草。调节免疫功能、降低炎症反应，促进细胞增殖和血管新生是四君子汤促进创面愈合的主要效应机制，该过程涉及TLR4/TRAF6/NF-κB、ERK/MAPK、PI3K-Akt、cGMP-PKG及Wnt/β-catenin等多种信号通路，具体作用机制仍需进一步深入研究和阐明。

对单味中药或者中药复方的研究是促进中医药实现现代化的关键一步，但目前对于四君子汤的研究尚存在一定程度的欠缺，目前对四君子汤有效成分的研究大多聚集于皂苷类、黄酮类等小分子化合物，对于多糖类、萜类化合物的研究不够明确。此外，就四君子汤干预创伤修复在临床中的应用尚缺乏规范，在临床应用时多以四君子汤为主方加减治疗，而中药药效成分复杂，药物之间相互影响机制尚不明确，其共同作用机制、药物的作用途径、作用靶点仍需进一步研究深化。目前尚缺乏大样本量验证四君子汤促进创伤修复的疗效。因此，未来对于四君子汤的研究应全方位、多途径、多层面考虑药物与药物之间的作用效应及作用靶点、各通路间的交互影响。