王泽坤， 王俊涛， 郑玉玲

1.河南中医药大学第一临床医学院，河南 郑州 450003；2.河南中医药大学，河南 郑州 450003

化疗后感染性高热，是指中、晚期肿瘤患者因化疗造成严重骨髓抑制，白细胞明显减少，免疫力下降[1-2]，各种病原体侵入机体所引起的高热。临床治疗多选用解热镇痛剂、抗生素、激素类等药物[3]，但肿瘤中、晚期患者大多体质较差，使用此类药物，不仅会造成神经系统异常、肝肾功能损害，还易导致汗出过多，耗伤营阴，进一步加重患者的病情。且多数情况下，致病原不明，诊治起来较为困难[4]。另外高级别抗生素及激素类药物的应用，还易诱发真菌感染。现代医学治疗化疗后感染性高热虽有一定疗效，但仍存在局限性。笔者认为本病是因患者正衰邪盛，正气无力祛邪外出，邪热陷入营血，这个时期多数患者出现高热不退，神昏谵语、舌绛少苔等危重证候。治疗上应及时采取清营透窍，凉血解毒的治法，选用清营汤合安宫牛黄丸加减进行救治，常能获得较好的治疗效果。现将其介绍如下，以飨同道。

1 病因病机

目前化疗仍然是中、晚期肿瘤患者常用的治疗方法。化疗在治疗肿瘤的同时，常对机体造成多处损伤。中医认为化疗属“药毒”，即可治病，也可致病。由于化疗药物进入体内主要采取动静脉或口服给药，属药毒直中体内，伤害的部位比较深。同时邪气乘虚深陷入里，从气分迅速转入营血分[5]。营血分发热的机制为营阴大亏、邪热为患[6]。肿瘤患者营阴大亏有以下原因：①化疗对消化系统的损伤，纳少则营养物质摄入不足，进而脾胃运化乏源，同时脾胃运化功能差，仅有的“水谷精微”也难以转化，两方面共致阴血无以产生[7]；②化疗后引起的水肿，大量使用利尿剂后水液从下渗失严重，导致肾脏“气化”转液无源，同时肾水不能上济心火，心火亢盛则进一步耗伤营血；③中晚期肿瘤患者多伴大量胸水、腹水，排放之后致阴液更加匮乏；④肿瘤晚期患者心肺功能差，不仅呼吸喘憋，甚者张口呼吸，加重液体的耗散。这样体内津液丢失过多加之摄入不足，导致多数患者出现营阴大亏之证。《素问·评热论》说：“邪之所凑，其气必虚”。而此“阴亏之地”，则恰是“邪气易传之处”。所以临床上中晚期肿瘤患者感受外邪之后，易从卫气分迅速转入营血分，从而表现出高热不退，热盛神昏，心烦躁狂，发斑，舌质绛红，脉细数等一派营阴大伤、热入心包之症。

2 治法探讨

《素问·标本病传论》云：“小大不利治其标，小大利治其本。”而化疗后的感染性高热多以正虚阴亏为“本”，高热为“标”，持续性高热对人体各方面的消耗非常大，严重者可危及患者生命，因此治疗上需加大清营凉血、镇惊透窍之力，以达迅速解热开窍之功，不仅能够消除高热对机体的损耗，而且还有利于下一步针对肿瘤的治疗。我们从化疗后感染性高热的病因、病势、病程分析，发现中晚期肿瘤化疗后感染性高热患者在临床上均经历了一系列的西医对症治疗，患者此时正气大衰，营血亏虚，而又出现高热伴神志昏迷、舌绛少苔等症状，和热入营血之证相近，治法宜选清营透窍法，临证多选清营汤合安宫牛黄丸加减进行治疗。

2.1 清营汤药方考

清营汤组成为：犀角(水牛角代替）、生地、银花、连翘、元参、黄连、竹叶心、丹参、麦冬，源于清代温病学家吴鞠通所著《温病条辨》一书，其中六处记载清营汤临证用法及加减。其一乃《卷一·上焦篇·第十五条》：“太阴温病，寸脉大，舌绛而干，法当渴，今反不渴者，热在营中也，清营汤去黄连主之”。其二乃《卷一·上焦篇·第三十条》：“脉虚，夜寐不安……清营汤主之”。其三乃《卷一·上焦篇·第三十三条》：“小儿暑温，身热，卒然痉厥，名曰暑痫，清营汤主之，亦可少与紫雪丹”。其四乃《卷一·上焦篇·第三十四条》：“大人暑痫，亦同上法。热初入营，肝风内动，手足瘛疭，可于清营汤中，加钩藤、丹皮、羚羊角”。其五乃《卷一·中焦篇·第二十条》：“阳明温病，舌黄燥，肉色绛，不渴者，邪在血分，清营汤主之。若滑者，不可与也，当于湿温中求之”。其六乃《小儿痉病瘛病共有九大纲论·暑痉》：“按俗名小儿急惊风者，惟暑月最多，而兼证最杂……神识不清者，即用清营汤加钩藤、丹皮、羚羊角”[8]。本方主治邪热由气分初入营分，发生神昏谵语之症，是清营透热的代表方。方中水牛角味苦，性寒；归心、肝经，入心肝血分，清营解毒、凉血定惊，为全方之君药。热盛耗阴，以生地、麦冬、玄参养阴清热生津为臣。又气分热邪未解，佐黄连、竹叶心，清心热、气分热。连翘、金银花清热解毒，四药合用能透营转热归于气分而解，使病由重转轻。又佐丹参活血祛瘀，以消血热互结之势，且引诸药入心而清热以为使。此乃叶天士“热病用凉药，须佐以活血之品，始不致有冰伏之虑，盖凡大寒大热病后，脉络之中必有推荡不尽之瘀血，若不驱除，新生之血不能流通，元气终不能复，甚有转为营损者”之意。诸药合用，共奏清营解毒、透热养阴之效。

2.2 安宫牛黄丸药方考

安宫牛黄丸组成为：牛黄、水牛角浓缩粉、麝香或人工麝香、珍珠、朱砂、雄黄、黄连、黄芩、栀子、郁金、冰片，源于清代温病学家吴鞠通所著《温病条辨》一书，其中七处记载安宫牛黄临证用法及加减。其一乃《卷一·上焦篇·第十六条》：“太阴温病，不可发汗……神昏谵语者，清宫汤主之，牛黄丸、紫雪丹、局方至宝丹亦主之”。其二乃《卷一·上焦篇·第二十一条》：“温毒神昏谵语者，先与安宫牛黄丸、紫雪丹之属，继以清宫汤”。其三乃《卷一·上焦篇·第三十一条》：“手厥阴暑温，身热不恶寒，清神不了了，时时谵语者，安宫牛黄丸主之，紫雪丹亦主之”。其四乃《卷一·上焦篇·第五十三条》：“热多昏狂，谵语烦渴，舌赤中黄，脉弱而数，名曰心疟，加减银翘散主之。兼秽，舌浊，口气重者，安宫牛黄丸主之”。其五乃《卷二·中焦篇·第三十六条》：“阳明温病，斑疹，温痘，温疮，温毒，发黄，神昏谵语者，安宫牛黄丸主之”。其六乃《卷二·中焦篇·第五十六条》：“吸受秽湿……神识昏迷，舌白，渴不多饮，先宜芳香通神利窍，安宫牛黄丸；续用淡渗分消浊湿，茯苓皮汤”。其七乃《卷二·中焦篇·第十七条》方剂用法中：“牛黄承气汤，即用前安宫牛黄丸二丸，化开，调生大黄末三钱，先服一半，不知再服”[8]。方中牛黄性凉味苦，善清心解毒，豁痰开窍；麝香畅行十二经，善于开窍通关，为醒神开窍回苏之要药，两药共为全方之君药。水牛角凉血解毒、清心定惊；黄连、黄芩、栀子助牛黄清热泻火解毒；冰片、郁金芳香辟秽，通窍开闭，助麝香以开窍，同为臣药。朱砂镇心安神；珍珠清心安神，以消烦躁不安；雄黄豁痰解毒，共为佐药。蜂蜜和胃调中，为使药。金箔为衣，取其重镇安神之效。本方以清心泻火，凉血解毒与芳香开窍药结合运用，为治疗热毒内陷心包之证主方。

3 药理研究

中医药治疗化疗后感染性高热，在中医辨证为基础的同时，需结合现代药理学研究，灵活选用具有解热作用的中药，以达到解热之功。卢熀光等[9]研究表明，羚羊角粉对感染性发热有明显的退热效果。雷玲等[10]研究表明，金银花确有解热作用，但需进一步验证其解热机制。谢新华等[11]研究表明，金银花的解热机制可能与逆转致热原引起的温度敏感神经元放电频率的改变有关。胡竟一等[12]证实，连翘解热作用的主要有效部位为连翘果壳水煎剂、大孔树脂吸附物及连翘多酚。王强等[13]发现，玄参70%乙醇提取物在一定剂量范围内可有效降低2，4-二硝基酚、干酵母、内毒素致热大鼠的体温，具有较强的解热作用。王东琴等[14]研究表明，柴胡具有良好的解热作用且与剂量相关，其可能从酶抑制、神经递质、糖脂代谢、氨基酸及能量代谢等多层面协同发挥作用，具有多靶点性。周灏[15]研究表明，石膏的退热作用应该是其所含的多种微量元素共同作用的结果。实验室研究表明[16]，牛黄的主要成分牛磺酸可作用于下丘脑调节体温，另一成分去氧胆酸也可解热。药理研究表明[17]，黄连碱对内毒素发热大鼠解热作用强，效价高，体内分布小，消除快。叶祖光等[18]研究证实，安宫牛黄丸及其简化方(安宫牛黄丸全方仅缺朱砂和雄黄）有明显的解热作用。徐向东等[19]研究发现，清营汤高、低剂量均对内毒素性发热家兔有较好的解热作用，机制可能为抑制发热家兔致热性细胞因子的释放，调节血管内皮细胞的分泌功能而发挥其解热作用。辨治化疗后高热患者时，不仅要遵循中医学辨证论治法则，也应参考现代药理研究成果。

4 辨证思路

无论外感发热传里，内伤久病邪热炽盛，包括化疗后感染性发热，凡见高热不退，热盛神昏，心烦躁狂，发斑或未发斑，舌质绛红，脉细数者，均采用具有清营解毒、透窍醒神的清营汤和安宫牛黄丸加减进行治疗，常获良效。若兼手术及放化疗所引起的其他并发症，则须结合患者体质和病机演变等特点，随证化裁。若气郁热盛，予柴胡、薄荷、牛蒡子等助透热转气；若兼气分余热，予石膏、知母等清气分之热；若见热盛发斑，予丹皮、板蓝根、紫草等凉血解毒；若见痉症较重，予地龙、蜈蚣、僵蚕等息风止痉；若兼痰热壅盛，予青礞石、胆南星、竹沥等清热涤痰；若兼腑实秘结，可佐大黄、芒硝等通腑泄热。

5 验案举隅

患者郭某，男，71岁，2020年7月29日初诊。患者家属代诉：食管癌术后12年，复发3月余，化疗后高热7天。患者2008年9月因“进食哽噎2月余”至某省人民医院查胃镜病理确诊为“食管中段鳞癌”，行“左开胸食管部分切除+食管胃颈吻合术”，术后病理(08-12972）示：食管中分化鳞状细胞癌，蕈伞型，癌组织侵犯深肌层，取材上下切线均未见癌）。术后行“奥沙利铂+替加氟”辅助化疗3周期。2011年6月因“声音嘶哑2月余”在该院查CT示：右侧气管食管沟不规则软组织增厚，符合淋巴结转移。2011年6月21日-2011年8月11日行放疗1周期(IMRT DT66GY/33F），放疗后声音嘶哑消失，又在2011年9月4日-2011年11月7日行紫杉醇+顺铂方案化疗2周期，后定期复查，病情稳定。

2020年4月因“声音嘶哑2月余”在该院查胃镜病理示：(吻合口）符合浸润癌(病理号：B2004315）。2020年5月9日 ～2020年6月24日行“奥沙利铂+雷替曲塞”方案化疗3周期，耐受尚可。2020年7月16日行“多西他赛+顺铂”方案化疗1周期，化疗后出现Ⅳ°骨髓抑制，白细胞总数：0.32×109/L，中性粒细胞计数：0.04×109/L，红细胞：3.44×1012/L，血红蛋白：108 g/L，血小板：62×109/L，C-反应蛋白：209.86 mg/L。双肺可闻及大量湿啰音，高热，体温最高39.8℃，予“比阿培南、万古霉素”抗感染及升白治疗1周，效不佳，高热不退，且病情日益恶化，转入ICU治疗，医院已经下病危通知书。

2020年7月29日家属紧急找到郑玉玲教授证治，因患者在ICU病房，由患者之孙代诉：患者寒战、高热，体温最高39.8℃，无汗，全身发红，乏力，意识不清，谵妄，不能进食，自发热来未排大便。手机图片见舌红少苔且苔焦黄。中医诊断：①噎膈，②发热，热陷心包、营阴大伤证；西医诊断：①食管中段鳞癌术后放化疗后(T3N3M1，Ⅳ期），②Ⅳ°骨髓抑制。治以清营凉血，透窍醒神为主。处方：①清营汤加减：羚羊角粉15 g，生地30 g，麦冬30 g，元参30 g，金银花30 g，连翘30 g，竹叶30 g，黄连6 g，丹参15 g，柴胡30 g，生石膏50 g(先煎）。3剂，水煎服，每日1剂。②安宫牛黄丸(中成药），每次四分之一粒，每日两次，温开水化服。

2020年7月31日再诊：仍由患者之孙代诉，患者服上方1剂和半丸安宫牛黄丸后高热渐退，神志转清，大便排出，开始喝水并能少量进食，按照上方又服1天，体温恢复正常。自此患者体质渐复，四天后出院回家调养。以后患者亲自多次来门诊看病调方，疗效甚佳。

按语：本案患者经历过手术、放疗、多次化疗的治疗，身体受到多次伤害，正气处于虚衰的状态，更易受到邪毒的侵袭。邪毒侵袭，迅速传里，邪毒炽盛，营血大伤、内陷心包，病情危重。治疗需急用清营解毒、透窍醒神之法，选用清营汤加味合安宫牛黄丸治疗。清营汤以咸寒、甘苦之味共调，正如《素问·至真要大论》所言：“热淫于内，治以咸寒，佐以甘苦。”清营汤为治疗热入营分之主方，并配伍大剂量柴胡以行气调和而增强透热转气之功，加大剂量辛凉退热药石膏以加强清热解热之力。安宫牛黄丸清心泻火、凉血解毒与芳香开窍药合用，是治疗热毒内陷心包之主方。因辨证精准，选方得当，所以收效甚快。