陈娜 朱斌

IgA 肾病（IgA nephropathy，IgAN）临床表现以血尿为主，伴或不伴有蛋白尿，肾病理以肾小球系膜区IgA 为主的免疫复合物沉积为特征性改变。IgAN 是一种慢性进展性肾脏疾病，随访评估其病情进展风险非常重要。近年研究发现，通过检测外周血液、尿液中的生物标记物水平可诊断或评估病情进展，采用联合多种变量建立的危险预测模型评估病情及预后，指导临床治疗，本文就此做一综述。

1 生物标记物

1.1 血清IgA/C3 比值 以往研究提示，IgA/C3 比值对于诊断IgAN 具有一定价值，但多基于日本人群的研究，也没有IgA/C3 比值和肾病理关联性研究，以及与IgAN 预后相关性的研究。新近Gong 等[1]就大样本1095 例中国人群肾活检的患者进行研究（757 例IgAN 患者尿蛋白，338 例非IgAN 患者），提示当IgA/C3 比值＞3.5304 时对于尿蛋白小于1g/d 的IgAN 的符合率达92.02%。Mizerska-Wasiak 等[2]就儿童IgAN患者IgA/C3 比值和肾病理牛津分型的关系进行了研究，发现IgAN 儿童IgA/C3 比值＜1.55 时MEST 评分＜1 分，IgA/C3 比值≥2.26 时MEST 评分≥3 分。IgA/C3 比值≥2.26 的患儿蛋白尿水平较高，预后不良。Stefan 等[3]就95 例欧洲IgAN 患者IgA/C3 比值和预后的关系进行研究，在30 个月（中位数）随访中11%的患者发生终末期肾脏病（end stage renal disease，ESRD），10%的患者血清肌酐翻倍，1%的患者死亡。IgA/C3 比值＞2.9 的48 例患者中27 例患者发生肌酐翻倍、ESRD 或死亡。反观IgA/C3 比值＜2.9的患者肾脏存活率较高，表明IgA/C3 比值＜2.9 提示肾脏预后良好。

1.2 血清半乳糖缺陷IgA1 特异性IgG（Galactose deficiency IgA1-specific IgG，Gd-IgA1 IgG）既往研究已证实，成熟的B 细胞生成IgA 的亚型IgA1[4]，其在糖基化过程中[5]关键酶的活性或表达异常可导致IgA1 分子O-糖基化异常即Gd-IgA1。而Gd-IgA1与肾小球系膜细胞的结合力强，易沉积于系膜区而导致局部免疫反应。虽然有研究表明，血清Gd-IgA≥3.99μg/mL 联合血清抗磷脂酶A2 受体阴性可作为诊断IgAN 的依据，但其敏感度仅为56.8%[6]。Placzek 等[7]发现，肾小球内IgG 与Gd-IgA1 以多聚糖依赖方式形成Gd-IgA1 的自身抗原抗体Gd-IgA1 IgG。Gd-IgA1 IgG 在抗体分子的互补决定区特有的排列顺序，使之易与半乳糖缺乏的聚糖结合。86.7%的IgAN 患者血清Gd-IgA1 IgG＞1.536，仅有1.4%健康对照人群的血清Gd-IgA1 IgG＞1.536。

1.3 血浆微小核糖核酸-150-5p（microRNA miR-150-5p）Wu 等[8]发现，血浆miR-150-5p 等4 种microRNA 联合可用于诊断早期IgAN，ROC 曲线下的面积（area under the curve，AUC）为0.76。Pawluczyk 等[9]深入研究发现，IgAN 患者的miR-150-5p 表达与尿蛋白/肌酐比值正相关，与估计肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）则呈反相关，与牛津MEST-C 评分中的系膜评分、毛细血管内增生、肾小管萎缩/间质纤维化具有显著相关性。IgAN 患者的miR-150-5p 高表达提示病情恶化，AUC 高达0.8089。

1.4 血浆补体因子H 相关蛋白-5（complement H factor-related protein 5，FHR5）Zhai 等[10]研究发现，高生理浓度FHR5 发挥FI 辅助因子作用，其竞争性与C3b 结合，导致C3 转化酶C3bBb 加速衰变，裂解C3 的能力下降，过多的C3 沉积于组织致炎症反应[11-12]。Medjeral-Thomas 等[13]研究表明，IgAN 患者MEST 评分与血浆FHR5 呈正相关，较高水平的血浆FHR5 可能提示毛细血管内皮细胞增多、免疫治疗反应不佳。Guo 等[14]进一步发现，肾小球中FHR-5 沉积强度与毛细血管内增生、节段性肾小球硬化/足细胞肥大/顶端损伤和肾小管萎缩/间质纤维化损伤程度正相关。IgAN 患者的血浆FHR5 高于健康对照人群，有系膜增生患者的血浆FHR-5 水平高于无系膜增生的患者。

1.5 尿液单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）IgAN 大量蛋白尿患者的尿液MCP-1 水平高出微量蛋白尿组2.1 倍，治疗效果显著的患者尿液MCP-1 水平会较治疗前下降[15]。新近有学者研究了其机制，Zhang 等[16]研究发现分泌型IgA 激活下游信号通路，促使人肾系膜细胞分泌MCP-1，引起单核细胞的浸润和激活并分泌各种炎症因子和纤维化因子，介导了IgAN 的肾脏损伤。近来Han 等[17]通过体外实验发现，血清干扰素-γ 诱导IgAN 患者的单核细胞中合成MCP-1，血清干扰素-γ 上调导致尿MCP-1 水平的升高。同时发现，MCP-1水平升高与蛋白尿增加呈正相关，与eGFR 水平呈负相关性。

2 危险预测模型

临床预测模型是将纳入的多个因素进行分析，评估就诊者患某病或将发展成某种结局的概率，并用于指导临床治疗[18]。目前已有多项研究建立了可评估IgAN 预后的临床预测模型。

Xie 等[19]开展的一项关于中国IgAN 患者的多中心回顾性研究，纳入研究组934 例、验证组1221 例患者，以肾衰竭作为结局事件，平均随访研究组56.3个月，验证组47.8 个月。以性别、年龄、eGFR、血色素、尿蛋白定量5 个变量构建最佳临床预测模型（the best clinical predictive model，CLIN）。证实青年男性、低eGFR、低血色素、大量蛋白尿是进展为ESRD的高危险因素。在此基础上建立了最佳临床结合组织学模型（the best model combining clinical variables and pathology scores，CLIN-PATH），纳入年龄、eGFR、系膜细胞增生、间质纤维化/小管萎缩的牛津评分共4 个变量。该模型计算结果提示，低eGFR 基线水平，高牛津评分（系膜细胞增生、间质纤维化/小管萎缩）是进展至ESRD 的危险因素。CLIN 模型预测，中国IgAN 患者10 年发生ESRD 风险为21.9%，而CLINPATH 模型的预测结果为20.5%，两个模型预测结果相近，更具有可信度。

最近一项国际多中心IgAN 的预测模型研究中[20]，研究对象涵盖了非、亚、南北美洲活检确诊的成人IgAN 患者，其中衍生人群2781 例、验证人群1146 例，以发生ESRD 或eGFR 较基线水平永久性下降50%为结局事件。完整模型1 纳入年龄、性别、身体质量指数、活检时eGFR、平均动脉压、蛋白尿和MEST 评分、新月体、服用肾素-血管紧张素系统阻滞剂或免疫抑制剂因素。完整模型2 在完整模型1 的基础上增加种族/族裔因素。在验证队列中完整模型2 预测5 年发生结局事件的概率为13.3%，该结果与衍生队列分析的结果一致。研究发现，活检后的3 年内中国IgAN 患者发生结局事件的风险较低，第4 年风险逐渐升高，提示在考虑种族/族裔差异的同时，也要将病程时间纳入作为评估预后的因素。Zhang 等[21]为验证上述成人预测模型的实用性，纳入1373 例在郑州大学第一附属医院活检确诊为原发性IgAN 的患者，进行中位数为29 个月的随访，发现14%的患者发生结局事件，上述两种成人完全模型识别性良好，有种族的完整模型预测5 年发生结局事件的风险更精准。但是两种成人完全模型不建议预测7 年以上发生结局事件的风险，且有可能高估儿童发生结局事件的风险。

Barbour 等[22]进一步研究又明确了儿童IgAN 模型1 的危险因素，包括年龄、活检时eGFR、蛋白尿、平均动脉压、服用肾素-血管紧张素系统阻滞剂、服用免疫抑制剂因素、MEST 评分。儿童模型2 的危险因素在儿童模型1 的基础上增加种族/族裔因素。主要结局事件为eGFR 较基线水平下降30%或ESRD。两种模型的C 统计量分别为0.68、0.74，在5 年的随访期间两种儿童模型显示预测风险和观察风险一致性良好，活检后服用免疫抑制不影响两种儿童模型的预测结果。鉴于目前儿童IgAN 群体较小，纳入样本量不足，儿童IgAN 预测模型仍有待进一步研究。

3 人工智能在IgAN 评估预后的应用

人工神经网络（Artificial neural networks：ANN）是人工智能的重要分支，由被称为神经元的计算单元组成，神经元的权重表示对另一个神经元的影响。ANN 将多元非线性关系转化为连续函数。Schena等[23]通过由四个隐藏层、每层各有100 个神经元的分类模型和由三个隐藏层、每层包含125 个神经元的回归模型的k 倍交叉验证，选择最佳的ANN 结构和参数。将IgAN 患者的年龄、性别、高血压、血清肌酐、蛋白尿、MEST-C 分类和治疗纳入ANN 模型，以5～10 年内发生ESRD 为终点事件。在预测IgAN 患者5 年、10 年是否发生ESRD，ROC 曲线灵敏度分别为0.92、0.89。此外，Schena 等[23]根据临床表现和肾活检的组织学数据建立临床决策支持系统（clinical decision support system，CDSS），预测患者何时发生ESRD。CDSS 对5 年、10 年的预测值与随访观察结果的一致性指数分别为81%、86%。ANN 模型和CDSS可预测IgAN 患者5～10 年肾脏预后。

4 小结与展望

发现的多种IgAN 预后性标记物均可辅助临床判断病情，并可用于评价治疗反应，对其临床应用和了解也在逐步深入。近来建立的IgAN 预后评价模型可用于评价疾病的进展风险，以及干预的收益风险比。采用基于人工智能分析系统可更方便评价IgAN的预后。但上述生物预测标记物及预测模型仍需进一步验证及完善。