李乐 孙福成

100730 北京医院心内科 北京大学第五临床医学院 国家老年医学中心

家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia，FH)是一种常染色体显性遗传疾病，也是单基因高胆固醇血症最常见、最严重的一种形式。FH可分为纯合子型家族性高胆固醇血症(homozygous familial hypercholesterolemia，HoFH)和杂合子型家族性高胆固醇血症(heterozygous familial hypercholesterolemia，HeFH)，以HeFH更为常见，一般人群中的患病率为2‰～5‰[1]。FH患者的主要临床特点为低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)水平明显升高、皮肤或肌腱黄瘤、脂性角膜弓及早发冠心病[2]。由于对FH的诊断与治疗认识不足，大多数患者在首次发生冠脉事件后才开始诊治，导致预后不佳。在FH患者中，他汀类药物仍然是治疗的一线药物，即使高剂量他汀类药物，血脂水平常控制不佳，而不良反应随着剂量的增加而增多。新型强效降脂药物前蛋白转化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9)抑制剂的研制及临床研究结果显示，对于FH患者效果良好，为FH患者的治疗提供了新选择[3]。本文旨在对PCSK9抑制剂临床应用的疗效及安全性进行综述。

1 PCSK9的结构及功能

前蛋白转化酶是由9个蛋白水解酶组成的家族，包括PC1/3、PC2、PC4、PC5/6等7个碱性氨基酸特化的丝氨酸蛋白水解酶，以及2个水解非碱性氨基酸SKI-1/S1P、NARC-1。PCSK9，又称神经细胞凋亡调节转化酶1(neural apoptosis-regulated convertase 1，NARC-1)，最早被确定为前蛋白转化酶家族的新成员，属于前蛋白转化酶家族的K亚类，主要在肝细胞内质网中合成[4]。

生理条件下，肝细胞表面的LDL受体(low density lipoprotein chesterol receptor，LDLR)可介导循环中的LDL颗粒的摄取，随后将LDL运送至内体系统降解，而后重新定位于肝细胞膜表面。PCSK9以钙依赖性方式特异性结合LDLR，形成PCSK9-LDLR复合物，随后进入内体系统对LDLR进行水解。……