杜卓 于波

目前，尽管临床介入手段和药物治疗取得了一定的进展，冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronary atherosclerotic heart disease，CHD）仍是全球首要的致死性疾病，而急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）是CHD的主要临床类型之一。迄今为止，有研究发现，ACS患者中的女性年龄往往较男性更大［1］，且常同时伴有多种合并症，预后也更差［2-3］。另有研究显示，近年来年轻女性的心肌梗死发生率明显增加［4］，且与年轻男性相比具有更高的死亡风险［5-7］。有关对女性患者的诊断、治疗及针对此人群的研究如今仍然不够充分，迫切需要临床医师继续去拓展和加深相关研究［8］。而不断兴起的冠状动脉腔内影像学技术无疑是帮助我们进行深入研究的首选方法。

随着心血管介入治疗的快速发展，腔内影像学在介入治疗中的作用越来越重要。熟练掌握并应用腔内影像学的优势作用，并将其与患者的临床特征相结合，深入研究ACS患者不同性别间病理生理学差异，有助于增强对女性患者患病风险因素的分析以及强化相应的诊断治疗措施，并可能为预防未来不良心血管事件的发生提供有力的证据支持及临床指导。

1 冠状动脉管腔大小的性别差异

尽管女性患者斑块体积相对较小，但男女之间冠状动脉管腔大小的差异被认为是导致临床结局出现性别差异的基本原因。由于并不是所有的研究都调控了体表面积（body surface area，BSA）或左心室质量等因素，因此管腔大小与性别差异相关的研究所得出的结果并不一致。

血管内超声（intravascular ultrasound，IVUS）研究表明，性别和BSA都是影响左主干（left main，LM）管腔大小的独立影响因素［9］。而另有研究表明，在调整左心室质量这一变量后，经食管超声心动图检查仍发现，女性患者冠状动脉管腔大小明显小于男性［10］。而PROSPECT研究［11］则指出，女性除LM的管腔大小与男性相似外，其他血管的管腔尺寸均小于男性。较小的血管尺寸意味着即使管腔中斑块负荷和血栓负荷相对较小，也可能会表现为严重的管腔狭窄，从而导致闭塞性的CHD。这可能是年轻女性心脏猝死发生率较高的潜在原因。此外，较小的管腔尺寸也预示着治疗后血管内再狭窄发生率较高，从而导致患者出现不良临床结局［12］。

2 斑块特征的性别差异

2. 1 斑块负荷和形态学特征的性别差异

PROSPECT系列研究通过应用三支血管多模态成像-血管造影、灰度IVUS和虚拟组织学IVUS（virtual histology-IVUS ，VH-IVUS）对患者的冠状动脉血管进行观察，确定了与主要不良心血管事件（major adverse cardiac event，MACE）强相关的病变特点，包括斑块负荷（plaque burden，PB）≥70%、最小管腔面积（minimum lumen area，MLA）≤4 mm2以及薄帽纤维斑块（thin-cap fibroatheroma，TCFA）纤维帽厚度＜65 μm［13］。在PROSPECT的子研究中，Lansky等［14］在比较男性和女性患者的罪犯病变特征时发现，二者有着相似的病变分布、数量及复杂程度。而在非罪犯病变中，尽管女性总体病变数量少于男性，但局部范围内的病变数量比男性多，且MLA＜4 mm2及TCFA的发生率较高，而病变中PB≥70%的发生率与男性相似。此外，Ten Haaf等［15］则通过应用VH-IVUS观察发现，女性患者非罪犯斑块的PB、纤维组织、纤维钙化组织、坏死核心和致密钙化的体积均小于男性。近期的一些光学相干断层成像（optical coherence tomography，OCT）研究证明，ACS女性与男性患者的斑块特征上未表现出明显的性别差异［1，16］。而2019年的一项研究却证明，CHD男性患者非罪犯病变脂质坏死核心的长度及脂质指数均大于女性患者［17］。

由于腔内影像学存在一定的局限性，如IVUS分辨率较低，对组织特征及微结构的识别有限，OCT穿透性不佳，无法准确识别血管外膜等，从而无法实现对较大斑块负荷的测定，这些局限性将影响对PB及形态学特征的评估。目前对于有关病变斑块的特征在不同性别患者间是否存在差异尚未得出一致的结论，还需要后续研究进一步探索。

2. 2 年龄对PB及斑块形态学性别差异的影响

在女性患者中存在着多种高患病风险的因素，而目前这些因素中的主要机制尚未明确［18-19］。尽管不清楚各种危险因素对性别的影响是否因人而异，但可以清楚的是，女性较男性发生CHD的年龄较大。研究中观察了不同性别首次发生急性心肌梗死时的平均年龄，女性为71.8岁，男性为65岁［8］。近期研究发现，患有ACS的女性患者平均患病年龄比男性大5.6岁，且伴发糖尿病和高血压病的概率较高［20］。

PROSPECT的子研究中将患者依据年龄分为年龄≥65岁组和年龄＜65岁组，应用IVUS观察性别的差异对非罪犯病变斑块特征的影响，结果显示年龄＜65岁组中女性较男性的非罪犯病变数量更少，斑块体积更小，斑块破裂发生率更低，且具有更多的纤维斑块和纤维动脉粥样硬化斑块，而年龄≥65岁组中，以上特点均无明显的性别差异［21］。此外，OCT研究发现，斑块破裂是导致男性心肌梗死的主要机制，而斑块侵蚀则是导致女性冠状动脉血栓形成的主要原因，这种表现在绝经前期的女性中更为突出［22-23］。近期研究也发现，斑块侵蚀是年龄＜50岁男性和61～70岁女性的主要病理机制，而斑块破裂则在全部患者的71～80岁年龄分段更为显著［24］。这一现象可能用来解释为何女性发生MACE的年龄常大于男性。因此PROSPECT研究中给出了这样一结论，绝经所导致的雌激素减少将使其对血管的保护作用减弱，从而引起更多的不良心血管事件［14］。

上述研究发现似乎可以证明性别和年龄因素能够用来预测相应的病变情况，但由于相关研究多为小样本量或回顾性分析，并未将结果实现完全细化，因此需要更多的、大样本量的前瞻性研究证明现有的结论，从而应用于临床。

3 非冠状动脉阻塞性心肌梗死（myocardial infarction with non-obstructive coronary arteries，MINOCA）患者病变的性别差异

MINOCA常常被误诊为非心脏性疾病，从而导致后续治疗不充分，引起患者的不良预后。2019年发布的专家共识中指出，针对临床症状不典型或在血管造影图像中未出现明显阻塞性冠状动脉疾病的患者，临床医师应当考虑MINOCA的可能，并应用腔内影像学手段进行检测［23］。其中多达70%的患者在行侵入性血管造影检查后，诊断为MINOCA，且女性比例大于男性。

Tsujita等［25］的研究中，应用IVUS对发生血管痉挛性心绞痛且同时出现心电图改变的患者进行观察，发现在斑块体积和组成无明显差异的前提下，男性患者含有更多的动脉粥样硬化脂质。

OCT在显示夹层、壁内血肿等方面的优势使其被认为是诊断自发性冠状动脉夹层（spontaneous coronary artery dissection，SCAD）的金标准。2019年发表的一项迄今为止最大的多中心队列研究中，通过应用OCT在体观察发现SCAD主要发生于中青年妇女中，且患者常同时发生心肌梗死。尽管大多数患者只接受了保守治疗，但短期（30 d）内生存率良好。研究中发现大多数患者仅有一支血管（86.9%）或血管中的一部分（74.8%）出现病变，其中左前降支是最常见的受累动脉（52.1%），其次是左回旋动脉（37.7%）和右冠状动脉（23.2%）［26］。来自Mayo clinic的回顾性研究同样发现，82%的SCAD患者为女性，且其中大约18%的患者表现为产后SCAD，而男性最常见病因则是剧烈运动［27］。

Takotsubo病或应激性心肌病多在50岁以上的妇女中发生［28］。在国际Takotsubo病注册中心的数据库中，89.8%的患者为女性，且平均年龄为66.8岁［29］。Reynolds等［30］的研究发现，4例Takotsubo患者中有2例血管造影表现为动脉粥样硬化，且在IVUS观察下发现存在斑块破裂。

4 血运重建后的性别差异

目前的指南主张对临床上无法确定的病变进行侵入性腔内影像学检查，进而优化支架置入，并对支架置入后的血管情况进行观察［31-32］。尽管血运重建应用IVUS和OCT的研究中，有关性别差异的研究有限，但血管内影像学的应用在兼具安全性和有效性的基础上，利用有限的研究数据得到了较为可靠的结论［33-34］。

4. 1 不同种类支架治疗后的性别差异

在对选择不同种类支架后出现新生内膜和再狭窄情况的比较中，IVUS研究对接受裸金属支架（bare metal support，BMS）治疗患者进行了6～8个月的随访，发现尽管女性患者表现出较男性更大的新生内膜增生程度，但是在调整支架面积这一影响因素后，这种差异随之消失［35］。Regueiro等［36］在EXAMINATION试验中通过比较分别接受依维莫司洗脱支架（everolimus-eluting stents，EES）和BMS治疗的ST段抬高型心肌梗死患者的预后情况，发现女性患者中经EES治疗较经BMS治疗的人群具有更好的临床预后，且与男性相比，发生支架内再狭窄的风险更低。

4. 2 经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）术后事件发生的性别差异

2013年的一项OCT研究发现（159例男性，47例女性），女性患者于冠状动脉近段置入支架后夹层的发生率是男性的2倍。然而多变量分析中证明，女性这一性别特点并不是支架置入后出现夹层的独立预测因素，对此我们可以用女性相对男性具有更小的管腔这一特点进行解释，并根据不同性别的患者制定不同的治疗管理方式［37］。

研究显示，在所有接受ACS再灌注治疗的患者中，女性患者仅占四分之一到三分之一，且临床预后较男性差［38］。而Guagliumi等［39］的研究对首次行PCI的男性和女性进行了为期30 d和1年的随访，其结果表示，二者支架杆覆盖率和新生内膜阻塞发生率相似。近期Josiah等［20］的研究也发现，选择相同PCI和后续治疗方案的患者，术后1年的死亡率及MACE无明显的性别差异。在有关PCI术后发生MACE的系列研究中，不同性别患者间是否存在差异目前仍存在争议，需要进一步的研究得出确定结论。

5 动脉粥样硬化后续治疗中的性别差异

尽管他汀类药物的临床效益已在不同性别的患者中得到证实，但有关他汀类药物治疗对斑块形态变化的影响是否存在性别差异，迄今为止的研究尚未得出完全一致的结论。2016年的一项研究选择了经他汀药物治疗12个月后的女性和男性，同时应用IVUS和OCT进行观察，发现二者在治疗期间冠状动脉粥样硬化斑块的体积变化无明显差异，而当进行高强度的他汀治疗时，男性较女性受益更多［40］。而SATURN试验中应用IVUS观察了应用他汀治疗的CHD患者，发现女性动脉粥样硬化斑块体积百分比的减少程度较男性大。在多变量分析中证明患者的性别与治疗之间存在着相互作用，且女性这一性别特点与动脉粥样硬化斑块的缩减呈独立相关［35］。因此，是否应根据不同性别施行不同的治疗方案，还需要更多的研究证实。

6 总结与展望

近年来，ACS患者在病理生理学诊断及治疗等方面的性别差异引起了人们的广泛关注，而腔内影像学技术则为实现不同性别患者的差异化管理提供了强有力的证据。PB和病变形态学中的性别差异主要在较年轻患者中观察到，而这种性别差异在65岁后则会逐渐减弱。非梗阻性心血管疾病也在女性患者中更为普遍。不同种类支架治疗的应用和PCI术后的MACE发生均并未表现出明显的性别差异，且女性较男性在他汀药物治疗中更加受益。

这些发现提示我们，年龄、危险因素及合并症、治疗管理方式等方面的差异相较于不同性别所表现的病理生理学机制的差异，更可能与患者的临床预后相关［41］。我们应当借助腔内影像学技术的精准性获取更多有价值的影像学信息，从而针对不同性别的ACS患者施行不同的治疗管理策略，以此不断改善ACS治疗的总体前景，在更多的领域发挥腔内影像学的广泛作用。