朱博文 苏晓灵

冠状动脉慢血流现象（coronary slow flow phenomenon，CSFP）指冠状动脉造影显示管腔无明显狭窄，但对比剂到达血管远段明显延迟的现象。诊断CSFP需要排除冠状动脉痉挛或扩张型心肌病、心脏瓣膜病及心肌梗死溶栓治疗后等影响因素。近年来CSFP成为研究的一个重要方面，相关研究表明其发生率为12.6%［1］，也有研究发现其发生率较低，为1.0%～1.2%［2］。出现这种差别的原因可能与CSFP的定义、诊断标准、研究人种、地域环境或其他因素有关。

1 诊断标准

依据冠状动脉造影结果来判断，大多数采用校正的心肌梗死溶栓治疗试验（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）血流计帧法判定CSFP，标准如下［3］：以30帧/s的速度采集图像，计数对比剂从进入某支冠状动脉至对比剂到达该支冠状动脉远段标记的帧数。第一帧定义为对比剂完全或近完全充盈冠状动脉起始部并触及血管壁，可见对比剂的前向运动；最后一帧定义为对比剂到达远段分支并显示特定的解剖标志。冠状动脉的血流速度正常范围定义为左前降支（36.2±2.6） 帧，左回旋支为（22.2±4.1）帧，右冠状动脉为（20.4±3.0）帧，并对所得的左前降支的血流帧数进行校正，若TIMI帧数计数超出正常限度2个标准差以上即定义为CSFP。CSFP诊断标准［2］：（1）有心前区不适病史；（2）冠状动脉无狭窄或狭窄程度≤40%；（3）一支或多支冠状动脉TIMI血流分级≤Ⅱ级；或冠状动脉远段血管充盈超过3个心动周期；或冠状动脉校正血流帧数＞27帧。

2 发生机制

目前，CSFP的发生机制尚不明确，以下几个方面对其发生可能有一定的影响。

2. 1 血浆胆碱（plasma choline）

胆碱是一种水溶性营养素，化学名称为2-羟乙基-三甲基氢氧化铵，是组成维生素B的重要成分之一。食物中的胆碱主要来自红肉，如牛肉、猪肉等。胆碱在心血管疾病中发挥着一定的作用，血浆胆碱水平与心脏死亡和非致死性心搏骤停、白细胞和血小板胆碱活化、大噬菌体分泌基质金属蛋白酶、氧化低密度脂蛋白激活巨噬细胞有关［4］。Wang等［5］发现胆碱可增加主动脉巨噬细胞和清道夫受体CD36的含量，增加心外膜阻力和减少冠状动脉血流量。Zhu等［4］在研究中发现CSFP患者的血浆胆碱显著升高，胆碱能降低内皮源性一氧化氮的产生和生物利用度，增加血浆内皮素-1水平，加速氧化应激，从而降低血管顺应性，加速血管重塑，增加血管阻力，限制血流，在调节冠状动脉血流中起重要作用。血浆胆碱水平的升高在一定程度影响冠状动脉的血流，使血流速度减慢，进而可能出现CSFP现象。

2. 2 炎症反应

大多数研究表明，炎症反应在动脉粥样硬化和心血管疾病的进展及不稳定中起重要作用［6-10］。在炎症活跃的患者中，炎症介质或炎症标志物浓度的增加在一定程度上可引起心血管疾病和动脉粥样硬化的风险。Yesin等［11］研究也表明，CSFP与多种炎症标志物有关，如血清甲壳质酶蛋白40、超敏C反应蛋白、血浆因子Ⅸ和Ⅻ、髓过氧化物酶水平、可溶性血清CD40配体、白细胞介素6、细胞间黏附分子1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）等，这些分子在血栓形成和血管损伤中起重要作用，与CSFP的发生有一定关系。陈柏荣等［12］研究发现髓过氧化物酶为CSFP的独立危险因素，能不同程度地引起血管内皮功能障碍，促进炎症反应等进而参与CSFP的形成。Yayla等［13］证明CSFP患者的淋巴细胞/单核细胞计数比非CSFP患者更低。Turhan等［14］发现血浆可溶性黏附分子、ICAM-1、血管细胞黏附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）和E选择素可能是CSFP患者内皮细胞活化或炎症的指标。该研究还发现血清CSFP患者的ICAM-1、VCAM-1和E-选择素水平明显升高，这些炎症因子的影响最终可能会引起CSFP的发生。

2. 3 氧化应激（oxidative stress，OS）

OS是指体内氧化与抗氧化作用失衡，倾向于氧化，导致中性粒细胞炎性浸润，蛋白酶分泌增加，产生大量氧化中间产物。Kundi等［15］研究发现，CSFP组和正常组在巯基二硫化物稳态方面差异具有统计学意义，并且巯基二硫化物的内稳态与冠状动脉血流缓慢有显著的独立相关关系，且较低的硫醇二硫化物比率可能代表OS的增加。OS可能是引起CSFP的一种相关因素。

2. 4 心血管神经内分泌多肽（salusins）

心血管神经内分泌多肽，分为a型和b型两种。Wang等［16］研究测定了患者循环中的salusin-b水平并且发现CSFP患者的salusin-b水平明显高于对照组，最终研究证明salusin-b是CSFP的独立危险因素。Koya等［17］发现循环游离的salusin-b可能作为一种肽类激素，在人内皮细胞中诱导白细胞介素-6、单细胞趋化蛋白-1、VCAM-1和肿瘤坏死因子-a等细胞因子的表达，进而损伤血管内皮。Cakmak等［18］发现这些细胞因子促使单核细胞黏附和向内皮细胞迁移，并随后诱导内皮功能障碍和泡沫细胞形成，血管内发生粥样硬化，进而影响血流速度。Liu等［19］发现salusin-b活化还可诱导胆固醇酰基转移酶的表达，促进游离胆固醇转化为胆固醇酯并且加速动脉粥样硬化过程。这些发现都暗示salusin-b在CSFP的病理生理学中的潜在作用。

2. 5 其他

其他发病机制包括遗传、变异、微血管功能障碍、血管内皮细胞功能异常、解剖结构的异常等。

3 危险因素

3. 1 吸烟

许多学者研究发现吸烟与CSFP的发生密切相关。王苏等［1］收集的1904例行冠状动脉造影的患者中，冠状动脉慢血流患者240例，其中吸烟患者128例；血流正常患者100例，其中吸烟患者28例。该研究显示吸烟是CSFP的独立危险因素。Tanriverdi等［20］研究证实大量吸烟患者损伤血管内皮的收缩和舒张功能，诱发慢性炎症反应，进而抑制一氧化氮合酶活性，减少松弛因子一氧化氮生成，引发冠状动脉微血管痉挛，进而使得血流速度减慢。

3. 2 慢性缺氧

相关研究发现慢性缺氧也是CSFP的一种危险因素。慢性间歇低氧（chronic intermittent hypoxia，CIH）、慢性持续低氧（chronic continuous hypoxia，CCH）可引起血液流变学异常、内皮功能障碍及心肌收缩功能改变［21］。康晶［22］研究发现CIH、CCH可引起血液黏稠度增加、血小板聚集能力增强及使红细胞的功能受损，上述几种情况的发生有可能引起血管内血流的变化及血管内皮损伤，进而有可能引起CSFP的发生。李晓倩等［23］研究发现，在高原缺氧环境下，机体红细胞数量、血红蛋白、血细胞比容积明显升高，血流动力学表现“浓、聚、黏”等特点，造成血管内皮细胞损伤，内外源凝血途径激活，促使机体血液处于高凝状态，增加外周阻力，降低心搏出量，进而使冠状动脉血流减慢。

3. 3 高同型半胱氨酸血症

相关研究显示高同型半胱氨酸血症是心血管疾病的一个重要的独立危险因素。吴焱贤等［24］发现，CSFP组血浆同型半胱氨酸水平明显高于对照组。Yucel等［25］证实了高同型半胱氨酸血症所致的OS反应损伤血管内皮功能，可能在CSFP的发病机制中起到一定作用。高同型半胱氨酸水平升高时，一氧化氮释放减少，进而生物活性降低，增加过氧化物因子和过氧化氢等物质的产生，引起血管内皮损伤，导致血管内皮下血小板、凝血因子的暴露，抗凝及纤维溶解功能下降，促进血栓形成，进而导致动脉粥样硬化形成引起血管收缩和舒张功能障碍，从而进一步形成CSFP的产生［26］。Li等［27］研究数据表明同型半胱氨酸增高是CSFP的一个危险因素，并参与其病理生理机制，logistic回归分析也显示高同型半胱氨酸水平与CSFP的形成具有相关性。

3. 4 其他

年龄、性别、高体重指数、高尿酸、高脂血症、高血压病、糖尿病、平均血小板体积及血小板活化、焦虑抑郁状态等也是CSFP的危险因素。

4 小结

综上所述，CSFP的机制仍然尚不明确，可能有多种机制共同参与，上述所阐述的几方面可能只是参与CSFP形成的一小部分；吸烟、慢性缺氧、高同型半胱氨酸血症等是CSFP的危险因素［28-29］。还需大量研究进一步探索CSFP的发病机制，为CSFP的治疗提供更可靠的依据。