王颖东 黄榕翀

冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronary atherosclerotic heart disease，CHD）发病率逐年升高，其已成为21世纪威胁人类健康的重要疾病之一［1］。目前我国CHD患者已达到2.3亿，每年约有350万患者因心血管疾病丧生［2］。当前CHD治疗方式主要包括药物治疗、经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）及冠状动脉旁路移植术等。对于CHD患者来说，冠状动脉侧支循环（coronary collateral circulation，CCC）可以一定程度改善缺血性心肌，延缓缺血性心肌病和慢性心力衰竭进展，并抑制了恶性心律失常的发生［3］。诱导冠状动脉侧支生长作为一种潜在治疗CHD的方法，受到广泛关注。因此，了解CCC形成机制及评估方法非常重要。

同一冠状动脉不同节段或不同冠状动脉之间相互连接的直径20～350 μm、长度5 cm的微血管通道即为CCC。它可存在于健康人群中，研究显示约有30%健康个体存在预先形成的侧支动脉；也可出现在有着绝对或相对供血不足的CHD患者中［4］。理论上，只有当冠状动脉痉挛、狭窄加重甚至闭塞时，周围侧支循环的存在才能增加冠状动脉血流储备（coronary flow reserve，CFR），使得相应的缺血冬眠心肌得到一定的血供，从而减小由此带来的心肌缺血受损面积，进一步降低冠状动脉急性事件引起的死亡率。

荟萃分析显示，侧支循环良好的冠状动脉可使CHD患者的死亡率降低36%［5］。曹斌等［6］荟萃分析发现，CCC良好者较无CCC、CCC差者能有效降低行急诊PCI的急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）患者术后6个月内及1年以上病死率。研究表明，形成良好的侧支循环可显著提高AMI合并非梗死相关冠状动脉慢性完全闭塞（chronic total occlusion， CTO）病变患者的生存率［7］。Kim等［8］研究发现，AMI患者中CCC良好组较CCC差组PCI术后1周心肌梗死面积明显缩小。Elsman等［9］通过对AMI患者随访调查研究，发现侧支循环的有效形成虽不能降低患者病死率，但其可以减少心肌梗死面积、促进及挽救术后心功能，并且亦可减少术中主动脉内球囊反搏等的使用率。

1 CCC 形成机制

CCC的形成是一个多种血管发生方式并存的复杂过程。CCC形成主要有血管新生和血管重塑两种形成机制［10］。

1. 1 血管新生

血管基质通过较长时间的生长分化等多种形式形成新生小血管，从而实现血管新生。在此过程中多种因素可介导其生长分化，细胞缺血缺氧即为其强烈的刺激因素。血管新生包括血管形成和血管生成两种形式［11］。

1. 1. 1 血管形成 冠状动脉侧支血管的形成一般认为起自循环系统的胚胎发育期间，从中胚层来源的内皮前体细胞通过局部信号的引导进行动员、增殖、分化和重塑，重新形成相应血管的过程。研究发现，成人体内也存在源自骨髓的内皮前体细胞进入血液循环，重新被募集形成新血管的现象。在原有冠状动脉狭窄、闭塞时，并在缺血缺氧、剪切力等作用下，相应侧支循环微血管扩张、开放，从无功能血管形成有功能血管，从而发挥挽救缺血心肌，改善CHD预后的作用［11］。血液系统造血祖细胞也在胚胎及成人体内形成新血管过程中发挥了至关重要的作用。但是，总的来说，血管发生机制复杂，目前研究尚未明确，多种生长因子如血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、成纤维细胞生长因子-2（fibroblast growth factor-2，FGF-2）、血小板源生长因子BB（platelet-derived growth factor，PDGF-BB）等及抗原如CD34、CD133、c-kit、SCA-1等可能参与其中［12］。

1. 1. 2 血管生成 在缺血缺氧、剪切力等刺激下，生成众多表皮细胞、趋化因子及黏附分子；血管表皮细胞分泌基质金属蛋白酶，溶解血管基膜、基质；加之平滑肌细胞、单核粒细胞等共同参与下，形成新生血管。新血管生成即依靠已有的血管发育而来，其主要方式包括出芽（sprouting）［13］和套叠（intussusception）［14］。（1）出芽式血管生成。以已存在的血管床为基础，以出芽的方式生长并逐渐形成新的血管分支、毛细血管丛的方式即为出芽式血管生成。其实质为血管内皮细胞充分分化后增殖、迁移及重塑的结果。首先，随着局部缺血，缺血区域释放生长因子如缺氧诱导因子-1α和相关炎症介质，导致血管舒张、血管通透性增加、单核细胞和巨噬细胞聚集，进而分泌更多的生长因子和炎症介质，同时缺氧可增强局部内皮细胞生长因子受体对各种生长因子的敏感性。其次，在生长因子和炎症介质的作用下内皮细胞释放金属蛋白酶，进而溶解原血管基底膜及细胞外基质。然后内皮细胞从原始血管壁逃逸，迁移到周围基质，开始增殖，形成连接相邻血管的芽。随着芽向血管生成刺激源延伸，内皮细胞在黏附分子作用下互相黏附迁移。随后这些芽形成芽环，成为完整的管状结构。随着时间的推移，最后连续的管状结构吻合，血流建立。除内皮细胞外，周细胞和平滑肌细胞也参与了这些新生血管的成熟［13］。（2）套叠式血管生成。该方式目前关注较少，其独特结构特征是一种跨越小血管和毛细血管腔的圆柱形微结构，称为套叠柱。其形成需经多个步骤，包括毛细血管内壁中的内皮细胞相互迁移接触，内皮细胞连接处重组，周细胞和肌成纤维细胞侵入套叠柱并释放胶原纤维，最后柱的体积增大并相互融合，将初始毛细管分成两个新的毛细管［14］。套叠式血管生成在已有血管内腔发生从而使得侧支循环结构改变的动态血管内过程。由于传统光学显微镜无法观察到血管内具体情况，关于套叠式血管生成具体机制相关较少。

1. 2 血管重塑

冠状动脉并不是终动脉，各冠状动脉间还存在很多直径为20～350 μm的吻合支。血管重塑便是指这些固有通道的开放、增粗、扭曲的过程。这些固有通道的开放与维持是指当冠状动脉痉挛、狭窄、闭塞时，血管壁剪切力、血流动力学的改变使其开放；而动脉痉挛、狭窄、闭塞时所产生的压力差是建立有效侧支的必要因素。

闭塞后的冠状动脉在血流和剪切力的作用下，调节内皮细胞黏附分子，使单核细胞趋化激活，释放VEGF及肿瘤坏死因子后，使单核细胞进一步趋化，促使内皮细胞产生血小板衍生因子和VEGF，平滑肌细胞和内皮细胞有丝分裂进一步增加，侧支血管得到重塑［15］。

2 CCC 评估方法

目前有关冠状动脉的侧支循环评价一方面主要使用心脏核磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）、单光子发射计算机断层扫描（single photon emission computed tomography，SPECT）、正电子发射断层扫描（positron emission tomography ，PET）、心肌声学造影等非侵入性手段从心肌灌注方面作出评价；另一方面采用温度－压力导丝测定CFR或侧支循环阻力指数（index of microcirculatory resistance，IMR）、冠状动脉造影（coronary angiography，CAG）等侵入性方法从血流动力学方面直接对侧支血管作出评价。非侵入性评估方法主要用于患者难以耐受侵入性操作或操作风险较大，或者除了对CCC评价外，同时需要评估心肌缺血等情况；侵入性评估方法较为准确，但由于其有创性，目前多用于针对冠状动脉严重狭窄或冠状动脉慢性闭塞患者治疗方式的选择等严重冠状动脉病变时。

2. 1 非侵入性评估方法

非侵入性评估方法因对机体无创或创伤极小使得其有广阔的应用前景。心肌造影超声心动图（myocardial contrast echocardiography，MCE）、SPECT、PET、冠状动脉计算机断层CT扫描（coronary artery CT angiography，CCTA）和CMR等均为目前常用的非侵入性评估方法。

2. 1. 1 CMR CMR拥有良好的空间和时间分辨率，可清楚地显示心肌局部灌注情况。目前通过CMR来分析存活心肌的几种方法［16］，例如运用钆对比剂延迟强化（late gadolinium enhancement，LGE）来了解心肌梗死透壁程度，通过多巴酚丁胺负荷，CMR监测负荷诱导下室壁运动变化情况，对CMR静息图像分析计算相应心室壁厚度等。其中钆增强成像技术可准确鉴别梗死区和存活区，因此可作为评价心肌侧支循环的良好指标，但操作时间较长且成本较高限制了临床应用。

Kim等［17］首次报告了应用LGE的CMR对心肌活性进行分析测定的可能。将钆对比剂注射入患者体内后，对比剂经过血液循环渗入到梗死心肌非存活组织中，通过计算核磁下对比剂量来测定梗死心肌瘢痕厚度；CMR显像下未表现为相应的钆对比剂增强的心肌组织定义为存活心肌组织。延迟强化透壁程度即为LGE心肌组织占正常心肌组织的百分比，其大于50%通常被认为是非存活心肌，透壁程度越高，则表明心肌组织中具有活性的正常心肌组织越少。

Cardona等［18］研究显示，CMR测定CTO病变血管支配心肌区域具有心肌活性的患者，运用PCI开通相应CTO病变血管后，其术后半年随访记录发现心肌灌注缺损的心肌节段数较前减少，患者心绞痛比例、心力衰竭程度均减少，术后患者纽约心脏病协会（New York Heart Association，NYHA）心功能分级Ⅰ级、Ⅱ级患者比例较前增加，术后复查显示轻或中度运动异常的心肌节段及重度运动异常、无运动、反向运动的心肌节段较前减少。Schroeder等［19］研究表明，LGE显示延迟强化比例越低，CTO病变血管供血心肌区域运动越好，其周围侧支循环开放程度越好，则CTO病变闭塞心肌区域具有存活心肌的可能性越大。Malek等［20］报道利用CMR可以在再血管化治疗术前评估CTO病变患者的CCC情况，进而指导相关治疗。

2. 1. 2 核素心肌灌注显像 SPECT通过注射99m锝-甲氧基异丁基异晴（99mTc-MIBI）观察其首过灌注心肌时，根据心肌组织摄取99mTc-MIBI的显影状态区分正常心肌、缺血心肌和梗死心肌，但其使用的示踪剂首过提取较低，成像受到衰减、散射、截断投影、部分容积效应等影响，分辨力较差［21］。目前认为使用葡萄糖类似物18F-脱氧葡萄糖为显影剂的PET是评价存活心肌的金标准；相对于PET-CT，其凭借着衰减校正，更高的计数率和空间分辨力能得到更高质量的图像。加之其所使用的示踪剂半衰期更短，辐射性更小，应用逐渐增加。

2. 1. 3 MCE 采用特殊的微气泡作为对比剂，其直径较红细胞还小，被称为红细胞的示踪剂。经外周静脉注入后，通过超声检测微气泡的散射信号，观察心肌的灌注情况。其缺点在于图像质量容易受到呼吸运动、肥胖、基底部影响显影较差，及侧方回声衰减等影响，重复性较差。

2. 1. 4 CCTA 近年来，伴随着多层螺旋CT技术的发展成熟，双源CT对冠状动脉疾病诊断更加准确，其敏感度及特异度均≥90%，同时其在时间和空间分辨率上亦较前明显提高，从而可以更易于显示以往难于发现的细小血管，大大提高检出CCC的概率，为临床医师制定合理最佳临床决策提供帮助［22］。CCTA作为非创伤性检测和排除冠状动脉疾病的方法，在CCC评价中有重要作用。

在冠状动脉疾病诊断中，CCTA凭借着其较高的时空分辨率，可较其余辅助检查手段提供更多的冠状动脉解剖信息。中国有研究提示，CCTA诊断CTO病变具有较高的敏感度（86.04%）及特异度（98.94%）［23］。宋泽军等［24］研究结果显示，术前对于CTO病变行CTA检查可帮助介入医师充分了解CTO病变和病变周围组织情况，从而提高治疗成功率，减少治疗时间。

谢丽响等［22］通过125例冠状动脉闭塞患者同时行冠状动脉CTA检查及CAG，研究分析发现冠状动脉CTA对冠状动脉闭塞患者侧支循环形成具有重要评估价值，闭塞病变长度、闭塞病变近端CT值是评估CCC形成的重要指标。说明CTA在诊断侧支循环上具有不错的敏感度（73.9%）和特异度（80%）。但同时该研究发现CTA仍有部分漏诊病例，研究者考虑可能与CTA图像质量受心率影响、对比剂未能直接注射入观察冠状动脉、CTA不能观察动态影像等有关。CTA能否与CAG诊断侧支循环处于一个数量级标准，仍是一个问题。该研究最终认为CTA不仅一定程度直接显示侧支循环来源及走行，多种后处理方法也可以清晰显示冠状动脉闭塞病变长度、CT值、闭塞段密度衰减率、病变区重构指数、钙化情况以及病变两侧有无分支发出等影像学特征，有利于全面了解病变及评估侧支循环情况。

此外，Sugaya等［25］研究发现在对CTO病变患者进行PCI前运用CTA对冠状动脉血管进行观察，有助于术中有效显示CCC，减少术中侧支血管损伤可能，提高手术成功率等。黄海涛等［26］报道了相似结论，但他同时发现冠状动脉CTA难以评估室间隔侧支血管情况。同时该种方法需要注射对比剂，不适用于肾功能不全、对比剂过敏的患者。

2. 1. 5 其余非侵入性评估 心电图提示fQRS波可以一定程度反映心肌瘢痕中存活心肌的存在，但需要通过心脏核素扫描或CMR进行检测，可以更直观充分地反映存活心肌情况［27］。有研究表明，为了挽救不易被发现但非常重要的存活心肌，应对完全闭塞血管特别是伴fQRS波、存在良好侧支循环的高危患者尽早完成血运重建，尽可能减少存活心肌细胞因持续缺血而发生凋亡，减缓心室重构，提升心功能、改善生活质量［27］。

侧支循环形成受血管生成因子和血管抑制因子双重作用。当心肌细胞受到炎症刺激或者局部血管血流动力学改变时，会促使组织间血管生成因子分泌增加，从而使得周围侧支循环扩张、开放；反之，侧支循环形成、开放不佳。

有研究对24例CHD患者和15例非CHD患者的开胸手术进行了对比，发现血清VEGF含量在CHD患者中比非CHD患者中显著增高，且CCC良好者的血清VEGF明显高于CCC不良者，提示VEGF与CCC的形成相关［28］。Lloyd等［29］研究表明，VEGF对生成运动引起的肌肉缺血小动脉有很重要的作用，更是形成侧支循环所必须的。

一氧化氮（nitric oxide，NO）作为血管扩张物质扩张侧支血管，同时介导细胞间信号递质，从而参与冠状动脉侧支形成。有动物实验已证实血管新生是一氧化氮合酶参与侧支循环形成的主要机制［30］。

Wu等［31］研究发现患者体内脂蛋白（a）水平与冠状动脉内皮功能呈负相关，同时发现冠状动脉内皮功能越差，则侧支循环形成欠佳。Hsu等［32］亦得出中国人群中低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白水平与CHD严重程度有关，CCC程度可以间接通过测定相应脂蛋白水平有效预测。

总的来说，外周循环中NO、内皮生长因子、血脂以及心电图fQRS波等也可间接反映CCC形成情况，但相对于CMR、PETCT、ECT、CCTA等，其敏感度及特异度较差。

2. 2 侵入性评估方法

2. 2. 1 CAG 早期关于CCC研究多数基于解剖学，后来随着X线造影技术的发展成熟，选择性CAG逐渐被接受，被广泛作为冠状动脉解剖结构的“金标准”。

通过CAG评估侧支循环有多种方式。Retrop目前是最为常用的评定CCC的半定量方式（CAG显示病变血管无显影认定为0分，病变血管分支显影但心外膜段无显影则为1分，靶血管心外膜部分及全部显影认定为2～3分）。但此方法由于X线造影本身分辨率限制，仅能显示较粗血管，对于细小、未开放侧支循环难以准确评估。此外排空侧支循环测定法为另一种半定量方法［33］。CAG中将侧支循环受血管阻断闭塞，注射对比剂后计数其排空所需心动周期，若排空周期≤11次心跳，则认为侧支循环充分，有能力预防短暂性的冠状动脉阻断后所致心肌缺血；由于手术操作复杂、患者术中难以耐受等使得CAG临床应用受到限制。

有研究通过对CTO患者病变血管研究发现，CAG显示无或较差侧支循环CTO病变血管只有67%患者血管支配区域均有存活心肌，从而得出CAG显示侧支循环等级并不能很好预测闭塞血管支配心肌存活情况［34］。这也进一步说明了CAG仅能显示侧支循环血管的狭窄程度，并不能反映所支配心肌缺血情况，在主支狭窄甚至闭塞时，侧支循环开放能否及时挽救缺血心肌尚不能预测。

总的来说，由于X线造影分辨率限制难以能显示直径小于100 μm的血管；同时CAG操作医师需要合适的造影方位才能准确识别侧支循环；加之其为有创操作、费用及风险较大，从而临床应用受到限制［22］。同时CAG不能准确预测及反映所支配心肌的存活情况。

2. 2. 2 侧支功能评估 CAG中由于多数侧支循环处于半开放或关闭状态中，即使短暂关闭，也难以定量评估侧支循环功能。冠状动脉侧支血流指数（collateral flow index，CFI）目前被认为能够较准确地定量测定侧支循环功能。在冠状动脉介入导丝尖端添加压力或者多普勒传感器，运用球囊堵塞相应冠状动脉顺行血流，将导丝置于相应靶血管中，在血流压力下使得潜在侧支循环开放，依据闭塞血管多普勒传感器或压力传感器测得相应侧支血管血流流速，之后对血管进行介入术后再次测量血流流速。两流速百分比值即可反映突然血管闭塞情况下血流可通过靶血管侧支循环情况。总结相应公式为：（1）基于多普勒测量方式CFI=V1/V2，V1指冠状动脉阻断后的远端血流速度，V2指冠状动脉完全恢复开放时的远端血流速度；（2）类似压力测量方式［35］CFI=（Poccl-CVP）/（Pao-CVP），其中Poccl为冠状动脉阻断后的远端平均冠状动脉压，Pao为平均主动脉压，CVP为中心静脉压。压力性CFI≥0.217可作为侧支循环良好的临界值［36］。相对来说，依赖于压力传感器测算值较基于多普勒测算值准确，这主要由于多普勒信号易受到室壁伪影影响，同时多普勒信号衰减亦会对测算产生影响。

此外，亦有CFR及IMR来定量评估CCC。CFR即为冠状动脉最大充血状态下血流与静息状态下血流比值，其值同时受心外膜大血管及侧支循环双重影响。故对于心外膜血管正常患者，CFR主要反映侧支循环的功能状态，CFR＞2被认为存在侧支循环障碍。但是对于心外膜血管异常时，其评价侧支循环能力较弱；同时，CFR受到年龄、性别、血压、代谢需求等多因素影响［37］。IMR是运用热稀释法采用温度压力导丝测定的值，其为最大充血状态下跨侧支循环压力阶差（冠状动脉远端压力Pd-中心静脉压Pv）与心肌血流量Q的比值［37］。在冠状动脉最大充血状态下，心肌血流量与盐水通过指引导管到达导丝顶端感受器的平均传到时间Tm成反比，故Q≈1/Tm，Pv≈0，故IMR=Pd×Tm。由于侧支血流会增加远端压力Pd的实际估值，经校正侧支血流后IMR［IMRT=Pa×Tm×（Pd－Pw）/（Pa－Pw）］，Pw为冠状动脉楔压，Pa为冠状动脉近端压力；由于理论上IMRT不受冠状动脉狭窄及闭塞影响，从而能特异性地反映侧支循环阻力情况。

上述侧支循环功能评估随着介入操作逐渐被接受，近年来应用日益增多，但其操作复杂、费用昂贵等缺点仍是其难以大量应用的主要原因。

3 总结与展望

目前，CHD的发病率逐年上升。患有该疾病的患者冠状动脉呈现动脉粥样硬化病变，导致斑块形成以致血管阻塞，继而引起心肌缺血甚至梗死。治疗的关键是减少心肌缺血或梗死面积。促进侧支循环尽快尽早生成，如同为患者缺血心肌实现自身搭桥治疗，可以有效减少心肌缺血及梗死面积。

胡光欣等［38］通过回顾性分析CTO病变患者逆向PCI相关影像及介入资料，认为逆向导丝或者微导管难以通过CTO病变部位、逆向导丝进入侧支困难、运用反向控制性前向和逆向内膜下寻径（reverse controlled anterograde and retrograde subintimal tracking，rCART）失败以及诸多手术并发症均为PCI术中应用逆向技术开通靶血管的常见原因。因此CTO病变行PCI成功开通靶血管依赖于其良好的侧支循环。王朝霞［39］对68例ST段抬高型AMI患者进行PCI术后，依据术中其侧支循环有无分组，观察术后患者心功能恢复情况，得出侧支循环能有效保护ST段抬高型AMI患者的心功能，这进一步证明了侧支循环对缺血心肌的挽救保护。鉴于侧支循环的重要性，我国有学者提出对于CTO病变患者，不能仅通过侧支循环情况推测有无存活心肌，并直接指导进一步再血管化治疗［34］。了解其侧支循环及相应闭塞血管区域心肌活性，可以准确评估CTO病变患者靶血管部位心肌存活情况，介入医师依此能够更加合理准确地制定个体化治疗方案，帮助患者获得最大程度的临床获益。徐广马等［40］通过分析CHD患者CAG结果发现，冠状动脉狭窄程度及病变支数与侧支循环密切相关。冠状动脉病变程度越重，其发生侧支循环及形成程度越高。多支冠状动脉病变拥有侧支循环的患者比例高于单支侧支循环。侧支循环作为严重冠状动脉病变的代偿，可延缓或降低冠状动脉本身病变所致的严重后果。以上研究从各个方面表现出侧支循环的准确评估对于CHD患者，尤其是CTO病变患者的术前评估、术中并发症、预后等均有极大影响。

目前对CCC研究尚少，本文对其形成机制及评估方法做一综述。对于侧支循环评估方法，有创评估及非侵入性评估方式各有其优缺点。熟练掌握了解各种评估方法，对临床医师，尤其是介入医师在处理CTO病变血管时提高PCI成功率，减少术中并发症具有重大意义。