曾薇薇，陆齐天，杨冰祎，曹 阳， 谭 丽，张婷婷△

1.上海中医药大学附属曙光医院(上海 201203);2.上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院(上海 200437)

妇人在妊娠期间,若出现腹痛、腹坠、腰酸或伴有阴道出血的症状,称为胎动不安;若间断性或持续性出现阴道少量出血,但并无腰酸、腹痛、腹坠,则称为胎漏,两者西医统称为先兆流产,发生率约占全部妊娠的25%[1]。先兆流产在经诊治后有继续妊娠和妊娠丢失两种不同的结局,现代医学将相同性伴侣发生2次或2次以上的妊娠丢失称作复发性流产,中医则明确定义为滑胎,据统计，约有1%～5%的女性深受滑胎疾病的困扰[2-3]。女性发生自然流产,特别是反复多次流产会严重影响患者的身心健康及家庭和睦,因此临床一直关注并研究。中医在胎漏、胎动不安、滑胎的治疗及研究上不断发展进步,从补肾、清热、止血、安胎的传统治疗方法发展到如今活血化瘀法的灵活运用,明显地提高了临床疗效。现将活血药物在保胎患者中应用的情况总结如下。

1 活血化瘀类药物在妊娠患者应用中的困境

以往很多中医妇科医生在治疗保胎患者时，即使患者存在血瘀证，也很少会在保胎方药中选用活血药物，大多还是选择补肾、健脾、清热、养血、止血等常规安胎之品，具体药物多用桑寄生、杜仲、菟丝子、白术、黄芩、苎麻根、阿胶、仙鹤草等。究其原由《中医妇科学》中关于妊娠病章节，在总论中有这样一句话：“妊娠期间凡峻下、滑利、祛瘀、破血、耗气、散气以及一切有毒药品都宜慎用或禁用”[4]，这句话限制了很多医生的临床用药。随着当下流产及不孕的发病率逐年增长，很多家庭都对胎儿非常珍视，虽教科书上有后面一句话“在需要情况下，可慎重选用，所谓有故无殒，亦无殒也，要衰其大半而止，以免动胎、伤胎”[4]，但我们在临床还是很少冒险使用活血药物，因为医患关系紧张，没有大量的文献、临床数据支撑，运用活血药物可能会引起相关医疗纠纷。

2 活血化瘀类药物在妊娠患者应用中的契机

然而近些年，很多医院的中医妇科已将活血药物灵活的运用于先兆流产、复发性流产的患者中，积累了丰富的临床经验，并取得了很好的疗效。国内外相关的临床及基础研究文章如雨后春笋般出版发表。很大一部分原因，是现代医学对流产病因之“血栓前状态”的提出及深入研究。血栓前状态是人体内血栓形成倾向增高，是多种因素引起的凝血、抗凝和纤溶系统功能失调或障碍，造成血液凝固度相对增高的一种病理过程，又称为“易栓症”[5]。血栓前状态的病因可归纳为两种，一种是遗传性病因，另一种是获得性病因。遗传性病因主要是由于凝血相关基因突变及相关蛋白缺乏引起，如凝血因子V突变、蛋白C等缺乏；而获得性高同型半胱氨酸血症、抗磷脂综合症及其他机体引发高凝状态的疾病等(如糖尿病、肾病、免疫系统相关疾病、口服避孕药等)则属于血栓前状态的获得性病因[6]。存在血栓前状态的育龄期妇女在没有怀孕时可无任何异常症状，但在妊娠早期可诱发自然流产，到妊娠晚期可导致妊高症、胎盘早剥、胚胎发育迟缓等情况的发生。有学者研究其机制，认为当机体尤其是子宫动脉在妊娠期出现持续的高凝状态时，容易使绒毛或胎盘出现血栓倾向，引起血液灌注量下降，胚胎缺血缺氧，从而导致胚胎梗死或胎儿发育不良而流产[7-8]。现代医学针对血栓前状态，临床开展的辅助检查有：相关基因检查、凝血功能、血小板聚集、抗心磷脂抗体，阴超检测子宫动脉血流等。若符合血栓前状态诊断，现代医学则选用阿司匹林、肝素治疗，取得一定的效果。

在血栓前状态提出之后，中医基础研究发现血瘀证与血栓前状态的病理变化高度一致。当机体存在血瘀证时，机体的血流动力学发生异常改变，血流出现瘀滞，血液呈现出聚、浓、凝、黏的高凝状态[9]。研究发现，血瘀证与血栓前状态两者的病理表现都是局部缺血缺氧、微循环障碍[10-11]。而服用活血化瘀中药能有效调整人体的血瘀状态，增强子宫动脉和胎盘的血流量，还能通过抑制血小板聚集及增加纤溶酶活性防止血栓的形成，从而恢复子宫供血供氧，促进蜕膜发育；另外有研究发现，活血化瘀的中药能加快绒毛膜下血肿及胎盘后血肿的吸收，这可能与活血化瘀药物能促进巨噬细胞吞噬宫腔坏死组织有关[12]。因此，我们大胆假设活血化瘀中药能治疗血栓前状态引发的流产，促进血肿吸收。于是开始临床及基础研究，且取得了一定的证据。基础研究发现，补肾活血中药能降低孕鼠血小板活化因子受体(PAF-R)mRNA及血管内皮生长因子(VEGF) mRNA的表达，改善胎盘组织微循环[13]。中医证型研究发现，在复发性流产患者中，血瘀证占很高比例，如武颖等[14]收集了150例复发性流产患者的病例，发现血瘀证患者占34.7%，为所有证型中最多。而血栓前状态引起的流产患者中，血瘀证占比更高，如吴晓新等[15]对154例妊娠合并血栓前状态的患者进行中医证候相关分析，发现84.4%的患者有血瘀证。临床治疗采用从瘀论治血栓前状态引起的流产，取得了很好的临床疗效，如李亚等[16]用丹参、当归、川芎、三七等活血化瘀为主中药加阿司匹林联合低分子肝素治疗妊娠合并血栓前状态患者68例(治疗组)，对照组52例仅用西药治疗，研究发现治疗组总有效率为88.24%，明显优于对照组的69.23%，且治疗组各项实验室指标的改善也优于对照组。柏杏丽等[17]采用丹参联合低分子肝素联合治疗124例血栓前状态的复发性流产患者，对照组61例患者用低分子肝素治疗，结果提示治疗组保胎成功率明显高于对照组，治疗组母体高凝状态和胎盘相关疾病的发生率均得到改善。王淑敏[18]用补肾活血汤治疗血栓前状态所致的复发性流产患者49例(治疗组)，用阿司匹林加低分子肝素治疗49例(对照组)，结果发现治疗组有效率为91.84%，明显高于对照组71.43%。大量的研究为临床医生治疗妊娠期疾病时使用活血药指引了方向，给足了信心。

3 活血化瘀类药物在妊娠患者中的应用

中医药发展几千年，博大精深，活血化瘀法在流产及其他妊娠病种的运用，中医各家早有相关论述。如著名的清代医家王清任在《医林改错》里有述：“常有连伤数胎者……效方甚少。不知子宫内，先有瘀血占其地……故先见血；血既不入胞胎，胎无血养，故小产”[19]。简单来说，在当时，滑胎的诊治大多遵循传统的健脾补肾、益气养血之法，大部分医家并未真正认识到瘀血阻滞胞宫、胚胎失养亦是导致滑胎的另一重要病机[20-22]。王清任不跟随大众潮流，明确提出瘀血所致滑胎的病因病机，并独创少腹逐瘀汤用于临床，取得较好疗效，他称该方能够“去疾、种子、安胎、尽善尽美，真良善方也，其效不可尽述”[19]。这段原文为我们现代中医运用少腹逐瘀汤治疗滑胎提供了理论依据，目前也积累了一些临床案例及数据报道，显示有较好的疗效[23-25]。《金匮要略·妇人妊娠病脉证并治第二十》篇章中，有6首方剂中含有活血药物。例如治疗妊娠合并癥病漏下的第一方——桂枝茯苓丸，方中用丹皮、桃仁、芍药活血消癥，使宫腔内瘀血去而新血生、胚胎长，活血安胎；又如当归芍药散、芎归胶艾汤、当归贝母苦参丸、当归散及白术散，用于治疗妊娠腹痛、妊娠下血、妊娠小便难等病，方中亦可见川芎、当归、地黄等活血药物。这些活血药物经现代药理研究，确实能改善微循环，改善胎盘供血，例如当归可降低全血黏度，改善胎盘血流[26-28]。川芎能够调节血黏度，改善血流变，可降低血浆DD-二聚体水平，改善子宫微循环[29-31]；在仲景的年代，不分赤芍白芍，现代研究发现无论赤芍白芍均能明显改善血黏度，使血浆中舒张血管物质一氧化氮增加，收缩血管物质内皮素降低[32-33]。古今理论并未违背，中医是一门经验医学，是历代医者在不断实践过程中积累的经验，古人对很多疾病的思考和总结值得我们反复挖掘和探究，我们应做到古今结合、守正创新，即钻研中医古籍，研究古方，取精华去糟粕，合理运用并不断创新，使中医传承发展。

4 活血化瘀药物在妊娠病中使用的注意事项

《素问·六元正纪大论》帝曰：妇人重身，毒之何如？岐伯曰：有故无殒，亦无殒也。帝曰：愿问其故，何谓也？岐伯曰：大积大聚，其可犯也，衰其大半而止，过者死。原文分两部分，关注了前半部分，后半部分的“衰其大半而止”我们万不能遗漏。它提示我们在临床用药时，不可盲目跟风，需在辨证准确的前提下，适当选用较缓和的活血化瘀药物，例如丹皮、鸡血藤、当归、赤芍、川芎等，这些也是目前中医妇科应用于保胎的高频活血药物[34-35]。我们在具体应用时还应严格掌握用药剂量、时间，根据病情变化不断调整用药，不可一味攻伐，需灵活运用以求去瘀生新、治病与安胎并举。另外，对于复发性流产患者，若孕前即存在易栓症，并经辨证为血瘀证，应在孕前就开始用药，预培其损，积极发挥中医药优势，为后期妊娠保驾护航。对于活血化瘀药对血栓前状态引起的复发性流产的具体作用机制，还需要进一步研究。