高德慧，刘寨东

1.山东中医药大学(济南 250014)；2.山东中医药大学附属医院(济南 250011)

肿瘤微环境是指由肿瘤细胞、免疫细胞、肿瘤血管及其他间质细胞等组成的，对肿瘤的生长、转移及血管生成具有重要意义的局部稳态环境。研究证实，干预肿瘤微环境可在肿瘤治疗中取得良好效果，如美国FDA批准的用于治疗进展期非小细胞肺癌和黑色素瘤等恶性肿瘤的免疫抑制剂，效果肯定。肿瘤的发生、转移与肿瘤微环境密切相关[1]，肿瘤微环境与肿瘤的关系可用Paget的“种子和土壤假说”来解释，即肿瘤形成的前提是种子和土壤相适应，其中肿瘤微环境相当于土壤，而肿瘤细胞则扮演种子的角色。相对于正常细胞生长的环境而言，肿瘤微环境具有乏氧、高组织间隙液压、炎性环境的特点。肝藏象虽包含现代解剖学所指出的相关组织、器官甚至系统，但其主体仍是肝脏，肝系疾病如肝肿瘤等属于肝脏局部有形癥者，其辨治仍当基于“肝藏象肝脏中心说”[2]。肝藏象具有主疏泄与主藏血两大生理特性，因气血的正常输布与癥瘕的形成密切相关，故肝主疏泄藏血的生理特性无疑主导了肝脏肿瘤微环境乏氧、高组织间隙液压、炎性环境特点的形成。本文主要从肝藏象与肝脏肿瘤微环境的相互作用来探讨肝肿瘤的中医证治，以期为临床提供新的诊疗思路。

1 肝藏象理论内涵

1.1 肝主疏泄 肝主疏泄主要是指肝气具有疏通、畅达全身气机的作用，肝气具有主升、主动的生理特性，肝气的升降出入对各脏腑经络气机的正常运行起着至关重要的作用。气、血、津、液的运行输布，脾胃的运化和胆汁的分泌排泄，情志调畅及行经排卵均是在此基础上产生的。如肝郁气滞会导致肺气肃降不顺，肺气肃降不顺则影响人体吸入自然界的清气，进而影响全身气机的调畅，气血的调和。

1.2 肝主藏血 血能载气，肝贮藏丰富的血液，方使肝气冲和条达，发挥正常主疏泄的功用。因气帅血行，肝气疏泄失常，则会影响肝脏调节血量的功能。《素问·五脏生成篇》云:“故人卧血归于肝。”表明人体在休息时，多余之血归于肝。多余之血在脉道中运行而不溢出脉外，有赖于肝脏收摄血液的功能，即《卫生宝鉴》所谓“夫肝摄血者也”。气能行血亦能摄血，故肝脏防止出血的生理功能离不开肝气的固摄作用。若肝疏泄失常，肝气运行不畅，则易致血液妄行或停滞不前，形成血瘀等病理产物。

2 肿瘤微环境特征

2.1 乏 氧 现代研究表明，大部分实体肿瘤伴随着微环境中氧含量的降低，此类现象称之为乏氧。其本质是因为肿瘤细胞过度增殖消耗大量氧气，超过组织所提供的氧含量，造成乏氧微环境的形成。肿瘤细胞有极强的适应能力，一方面可通过稳定乏氧诱导因子在乏氧微环境中诱导肿瘤血管的形成，为肿瘤的生长提供源源不断的养分，并且为肿瘤的转移提供血运通路[3]。若没有乏氧微环境迫使肿瘤细胞诱导出独立的血供，仅靠从周围正常组织弥散而来的正常含量的氧气和其他养分，肿瘤的体积将很难超过1 mm3。另一方面，乏氧微环境提高了肿瘤细胞的自我更新能力及增殖活性，导致肿瘤对放化疗及靶向治疗等的抵抗。乏氧微环境中肿瘤细胞代谢最明显的分子特征是乏氧诱导因子(Hypoxia inducible factor,HIFs)的活化，HIFs控制着促成新血管形成的基因的表达，包括诸如血管内皮生长因子(VEGF)和促红细胞生成素的信号传导因子[4]。同时，导致肿瘤患者不良预后的主要原因是肿瘤的转移，而肿瘤的转移，与上皮间质转化(EMT)过程及细胞基质的降解关系密切[5]。许多研究表明，在缺氧条件下肿瘤细胞更容易发生侵袭和转移的机制可能与基质金属蛋白酶家族、HIF-1α的表达改变有关。EMT的标志物钙黏蛋白E、钙黏蛋白N和波形蛋白的表达可由HIF-1调控Snail因子来影响，促使肝肿瘤发生转移和侵袭。生存分析结果表明，肝肿瘤的发展和预后与上述关键信号转导分子HIF-1的活化相关，相对其他肝脏疾病，HIF-1的表达水平在肝肿瘤患者的血清中远远高出正常值[6]。

2.2 高组织间隙液压 肿瘤进展过程中的病理学特征之一是不成熟的血管生成。这种血管结构不完整，内皮细胞相比于正常的血管内皮细胞缺少内皮细胞黏附分子-1和紧密连接蛋白，而这两种物质是保持血管完整性所必需的[7]。由于缺少这两种物质，肿瘤血管内皮细胞之间会出现1.5 μm左右的间隙，此外，肿瘤血管相比于正常组织的血管还缺少基膜。基于以上特点，肿瘤血管相比于正常血管具有更强的通透性、更宽的血管内皮间隙和更高的血管通透性，这致使纤维蛋白外漏，从而增加了组织间隙液压。肿瘤血管走形迂曲、缠绕、分布不均匀，客观上增加了血管的渗透性，使组织间隙液压升高。此外，肿瘤微环境中的多种因素，如缺氧环境与转化生长因子-β，都可促进基质蛋白的过量分泌。同时，肿瘤的生长空间有限，这使得肿瘤血管受挤压，进一步导致了组织间隙压力的增高。

2.3 炎性环境 炎性微环境是实体肿瘤的标志之一。Rudolf Virchow提出了肿瘤起源于慢性炎症的假说，在此之后，大量的研究与其不谋而合，证明慢性炎症与恶性肿瘤之间存在着显著的关系，而肝细胞癌是典型的炎症相关肿瘤[8]。这种炎性微环境既能诱导肿瘤的产生，又能促进肿瘤的生长与转移。这些炎性细胞因子不仅由免疫细胞上调和分泌，而且在肿瘤微环境中癌细胞和与癌细胞相邻的基质细胞也会上调和分泌，从而促进癌症的进展。此外，炎细胞因子也被证明可以诱发癌症的恶性表型，如化疗耐药和转移，它们在肿瘤炎性微环境的介导与调控中起到了重要作用，如Zhang等[9]的实验发现IL-33可促进肿瘤细胞的肝转移。因此，肿瘤炎性微环境与肝细胞癌的发生发展密切相关。

3 肝藏象生理与肿瘤微环境的联系

3.1 气机郁滞,气泛 经云：“百变皆生于气。”肝主气机，一身之气的流行皆赖于肝脏的主持，故气机郁滞，其所形成的痰凝血瘀，必将伤于肝脏，为积聚则发肥气，为癥瘕则作癌肿。肝脏基本组织结构是肝血窦，肝细胞和血液可通过其旁窦周间隙进行充分物质交换，而中医上的“络”是经脉的细小分支，具有渗灌气血的作用，基于其形态与功能，可将肝血窦比作肝络[10]。肝主疏泄的作用离不开肝气的条畅，若肝气不畅则易致肝郁气滞，气滞日久，则损伤肝络，肝络渗灌不行，则易致乏氧。肝疏泄作用亦会影响藏血作用，肝气运行不畅，会使血液流动减慢，气不摄血，血溢脉外，形成瘀血。这正如乏氧会导致血管增生，纤维蛋白外漏，组织间隙液压升高。

3.2 瘀血内阻,高组织间隙液压 孟捷[11]提出“毒损肝络”假说，“毒”可由气血运行失常，使生理、病理产物积聚体内过多而成。现代研究表明，肝肿瘤本身既是“毒”的产物，又是产生“毒”的病理基础。肝主藏血与肝脏具有丰富的肝络密不可分，若肝主藏血的功能失调，则致肝络运行不畅，瘀血即为肝络运行不畅的病理产物。肿瘤微环境中的血管结构不成熟，形态迂曲，血流缓慢，故易形成血栓。肝脏还有防止出血的功能，能使血液在脉道中正常运行而不溢出脉外，若防止出血的功能失调，则血溢脉外，不循经而走，亦可形成血栓。郭淑云[12]认为肝病日久，易致水湿内聚形成腹水，此即“血不利则化为水”，其病在水而源在血,瘀血内阻是其重要原因。瘀血内阻使肿瘤微环境中血管间隙大，纤维蛋白等外漏，增加了间质的压力，损害血管，致使更多的纤维蛋白外漏，发生恶性循环。

3.3 肝阴亏损,炎性环境 孤阳不生，独阴不长，肝肿瘤属中医癥瘕范畴，为“阴成形”，不断生长的肝脏肿瘤需要肿瘤微环境“阳化气”的支持。现代研究发现，肿瘤微环境中的炎性因子能促进肿瘤的生长，而炎性因子一般被认为属阳热的范畴。肝体阴而用阳，阳盛则耗伤阴液。且肿瘤的生长需要血、精、津、液等物质的支持，而上述物质皆属阴类，阴精耗竭与阳盛伤阴叠加为害，最终导致肝阴亏损。

4 从肝藏象与肿瘤微环境论治肝肿瘤

4.1 理气以通氧 气滞的中医治法即为理气，若气机调畅，则能提高肿瘤微环境中的含氧量，从而阻碍肿瘤的发生发展。孟宪斌等[13]用疏肝理气方来治疗原发性肝肿瘤，取得了较为理想的疗效。占义平等[14]对肝肿瘤用药规律进行数据挖掘，得出理气药位居用药频次的前三位。药理研究表明，柴胡皂苷、陈皮多甲氧基黄酮、川陈皮素、 香附挥发油等均有抗肿瘤作用，故临证时宜选柴胡、川楝子、香附、陈皮、枳实、青皮、八月札等药物疏肝理气，在抑制肿瘤细胞增殖的同时可提高肿瘤微环境中氧含量。有研究表明，蝎毒多肽提取物(PESV)抑制血管生成的机制可能与抑制PI3K,HIF-1α，P-Akt，和VEGF-A的表达有关[15]。曾普华等[16]通过建立人肝肿瘤移植瘤裸鼠模型，证明了益气化瘀解毒方发挥抗血管生成的作用是与HIF-1α、VEGF的表达下调相关。

4.2 活血以利水 如前所述，血瘀状态是肝脏肿瘤微环境的显著标志。Meta分析表明活血化瘀法治疗原发性肝肿瘤能提高临床生存率、近期有效率、生活质量、免疫功能，减轻临床症状、降低转移率及减少不良反应的发生。其药理机制为调节局部血液循环，使血液流速及局部血流量增加，解除血管痉挛，减轻血细胞聚集，并且可提高肿瘤微环境中的氧含量，从而提高肿瘤对化疗药物和放射线的敏感性。实验表明，活血化瘀药物可明确减少腹水，从而降低肝脏压力，亦为活血利水法作用之佐证[17]。

4.3 养阴以清热 肝体阴用阳，肝肿瘤末期，肝阴亏损，孤阳与邪毒合而炽盛，当治以养阴清热法。有学者发现具有养阴作用的药物，大都含有多糖及糖的复合物，而多糖对处于不同状态的巨噬细胞具有免疫调节作用，从而间接起到抗炎的作用。袁征等[18]用数据挖掘法探讨周珉教授的临床用药规律时发现，周老善用南沙参、北沙参、麦门冬、炙鳖甲、薏苡仁、山药等具有养阴清热功效的药物治疗肝肿瘤，达到了延长患者生命，提高生存质量的目的。王镜辉等[19]通过对国医大师刘尚义治疗肝肿瘤用药规律的研究，发现刘老善用鳖甲、莪术等养阴散结的药对，从本入手，标本兼治。药理证实，苦寒清热药物郁金中的姜黄素可通过降低TNF-ɑ、IL-1β、IL-6的表达，达到抗炎作用,并诱导细胞的凋亡及抑制人肝肿瘤Hep G2细胞增殖。

5 小 结

基于肿瘤微环境治疗恶性肿瘤效果较好，正逐渐成为研究热点。笔者认为中医药对肝肿瘤独特的疗效，与改变肿瘤微环境有密切关系。鉴于肝脏肿瘤微环境偏于气机郁滞、瘀血内阻、肝阴亏损的特点，灵活选用疏肝理气、活血利水及养阴清热法来改善肿瘤微环境对肝脏肿瘤的治疗具有重要意义，对于一些易发生肝转移的肿瘤，也可用相应的中医方药来辨证施治，通过阻滞肿瘤微环境的形成来抑制肿瘤的转移。