张蒙，刘培来

山东大学齐鲁医院，济南250012

骨水泥植入综合征(BCIS)是骨水泥植入手术时出现的一系列呼吸及循环病理生理障碍的综合征，主要表现为低氧血症、低血压，或伴有突发意识丧失[1]。虽然随着骨水泥材料、制备技术、植入技巧的改善使BCIS发生率有所降低，但严重BCIS仍可致死，并且80%的死亡发生于手术台上[2]，极易导致医患纠纷。老龄化的加速使人工关节或椎体成形术假体植入术需求逐年增加。因此，BCIS这种缺乏深入认识而又有潜在风险的疾病需要引起骨科医生和麻醉医生的更多关注。目前对于BCIS的研究大多局限于针对个别患者死亡原因分析及有限的病例报道，很少有研究系统地从BCIS的发病机制出发，探讨该病可能的预防及治疗措施。本研究针对 BCIS发病机制、诊断、治疗及预防进行了以下系统综述。

1 BCIS的流行病学特征

自1951年Sven Kiaer首先将骨水泥用于髋关节置换术后，1970年Powell曾报道2例股骨头置换术植入骨水泥后10 min内出现心跳骤停患者[3]，其后骨水泥植入后类似现象时有发生，1997年Byrick将其命名为“骨水泥植入综合征”(BCIS)[4]，也有人称其为“骨水泥反应综合征”、“骨水泥中毒”、“骨水泥过敏”。

研究[5]报道，骨水泥型全髋关节置换术BCIS发生率0.14%～0.68%，半髋置换术BCIS发生率0.4%～4.3%，由此导致的病死率为0.09%～0.29%。采用有创方法诊断骨水泥型半髋关节成形术后BCIS总发生率高达27.8%，且病死率随病情严重程度增加而上升，2、3级病死率分别为35%、88%[6]。而在高龄患者行骨水泥型半髋关节成形术，2、3级BCIS发生率分别为21%、9%，1～3级BCIS发生率甚至高达72.2%[7]。BCIS发生率及死亡率差别巨大，主要是由于诊断标准不统一，诊断指标监测方法、时间点、研究对象不一致等因素；另一原因是某些早期研究将BCIS与肺栓塞、脂肪栓塞等概念相混淆。

2 BCIS的发病机制

骨水泥植入过程中髓内腔高温、高压使骨水泥、脂肪颗粒、骨碎屑、空气栓子等成分进入血液，引起颇为复杂的病理生理过程。例如，Segerstad等[8]研究报道，股骨颈骨折全髋成形术假体植入后骨水泥组肺血管阻力(PVRI)上升，高于非骨水泥组，肺动脉收缩压和平均肺动脉压在骨水泥组分别升高18%和17%，而非骨水泥组未见升高；同时，骨水泥组右心射血分数也有下降趋势。提示应用骨水泥可以增加PVRI和右心室后负荷，对右心功能有潜在负性影响。目前BCIS的发生机制仍未明了，主要有以下几种学说。

2.1 栓塞学说 骨水泥植入动物模型、患者经食道超声观察结果和死亡患者尸检资料均证实，血流和肺血管内栓子的存在，这些栓子除引起机械阻塞外，还促使某些细胞因子的释放，导致肺血管收缩甚至肺水肿，出现低氧血症。因此，栓塞成为BCIS发病机制的主流学说[9～12]。虽然动物模型研究结果显示，下腔静脉滤器可以有效地预防骨水泥植入后低血压和低氧血症的发生[13],但骨水泥植入时栓子直径大多非常微小，只能阻塞远端肺血管，而肺组织接受支气管动脉和肺动脉的双重供血供氧和另外来源于肺泡的氧供，单纯机械栓塞难以解释BCIS发生时低氧血症和低血压程度。既然单纯机械栓塞不足以解释BCIS的表现，那么骨水泥植入过程中各种微栓子进入血液循环后是否会激活凝血系统，从而出现与血栓栓塞类似的高凝状态、炎性介质损伤血管内皮等因素促使红细胞、血小板等淤积凝结，导致肺动脉高压，影响右心功能。Mordà等[14]对比32例老年股骨颈骨折手术患者的血栓弹力图发现，骨水泥型和非骨水泥型手术在凝血时间、最大血块强度方面并无统计学差异，提示骨水泥植入并未改变血凝状态。但血栓弹力图结果并不能完全反映体内的凝血过程，并且该研究在样本数量和研究人群方面存在局限性，因此骨水泥植入后对凝血系统的影响还需要更深入的研究。另外，由于大多数BCIS发生具有瞬时性和一过性的特点，与肺血栓栓塞有很大的不同。因此，单纯栓塞学说难以解释全部临床表现。

2.2 骨水泥单体中毒学说 早期研究者认为，BCIS是骨水泥成分入血后导致的一系列病理生理变化，这也是最早提出的学说。动物模型也证实，未聚合的骨水泥单体成分甲基丙烯酸甲酯(MMA)具有抑制心肌，影响钙离子通道，影响内皮细胞、中性粒细胞、单核细胞作用，MMA释放入血后导致血压下降、心律失常甚至心跳骤停。但是，后续研究[15]发现，手术时入血的MMA远低于引起肺部和心血管症状所需浓度。因此，骨水泥单体中毒在BCIS发病机制中的作用并未得到公认。

2.3 组胺释放与过敏反应学说 骨水泥作为外源成分植入体内引起外周血管扩张、血压下降等表现非常类似于过敏反应[16]，因此早期研究[17]推测，骨水泥植入后组胺释放导致Ⅰ型变态反应可能是BCIS发病机制，但应用组织胺拮抗剂并不能预防BCIS的发生，死于骨水泥植入的尸检资料证实并无肥大细胞激活[11],并且有研究[18]报道，BCIS可发生于骨水泥植入后4 h。这些研究结果并不支持BCIS是由过敏反应所致。因此可以推测，即使组胺释放参与了BCIS发病过程，但不会是惟一或主要的机制。

2.4 补体激活和内源性大麻素学说 关节置换术患者骨水泥植入后血中补体C3、C5以及内源性大麻素样物质花生四烯乙醇胺(ANA)和2-花生四烯酸甘油(2-AG)水平升高[19，20]，C3、C5导致肺血管和支气管收缩、低氧血症和低血压，内源性大麻素样物质ANA、2-AG可引起血管扩张、心动过缓、低血压。近期研究[21]发现，肺动脉高压动物模型经治疗后花生四烯酸有明显下降，提示花生四烯酸代谢异常可能参与了肺动脉高压的形成。但截至目前这方面的研究非常少，对补体和花生四烯酸在BCIS发生过程中的作用还知之不多。

以上任一学说均不能满意地解释BCIS临床特点，BCIS的发生以“多模型学说”解释较为合理，可以概括为各种微栓子对肺循环机械阻塞和细胞因子释放、骨水泥单体对外周血管的扩张及心脏的影响、全身免疫系统的激活等综合作用从而导致一系列病理生理变化。对发病机制的进一步阐明将有助于更有效治疗和预防BCIS。

3 BCIS的诊断

目前尚无BCIS统一诊断标准，熟悉BCIS的临床表现对及时诊断非常关键。BCIS临床表现包括：①体循环障碍：低血压、心律失常、心源性休克甚至心跳骤停；②呼吸系统及肺循环障碍：低氧血症、支气管痉挛、肺水肿，以及静脉压升高等肺动脉高压、右心功能不全的表现；③其他表现：血小板降低、低体温，少数有不明原因的意识障碍、急性心包炎等。病情轻者仅有以上表现之一，严重者可猝死。因此，骨水泥植入手术时出现以上表现应考虑BCIS可能，但应与脂肪栓塞综合征(FES)、肺血栓栓塞症(PTE)等其他栓塞鉴别。

临床症状发生时间对于鉴别FES、PTE有较大帮助。BCIS于骨水泥植入即刻或稍后短时间内发生，39%发生于骨水泥植入过程中，89%发生于骨水泥植入3 min以内[2]，仅有极少报道发生于手术后90 min～4 h[18,22]。FES多在创伤或手术后有6～12 h的无症状间歇期，之后出现低氧血症、意识障碍、皮肤黏膜出血。PTE高峰发生时间多在创伤、手术后4～5 d，主要表现为突发胸闷、胸痛，意识障碍虽然发生率较低，但往往是病情严重的标志。呼出气CO2(ETCO2)降低对早期诊断BCIS很有价值，此时应进一步超声行动图检查有无肺动脉压升高和右心室负荷加重，以利于BCIS诊断。

BCIS严重度分级目前仍采用Donaldson标准[1]。1级：脉氧饱和度(SPO2)<94%或动脉收缩压(SBP)较平时下降20%以上；2级：SPO2<88%或SBP较平时下降40%以上，或突发意识丧失；3级：心跳骤停或呼吸衰竭，需要心肺复苏。

4 BCIS的治疗及预防

虽然BCIS发病机制目前并不十分清楚，但其主要病理生理变化是肺动脉高压、右心后负荷加重、心输出量降低、外周血管扩张以及肺氧合障碍而出现低血压和低氧血症，甚至循环和呼吸衰竭[23]。因此，有效的呼吸和循环功能支持是治疗BCIS的关键。①一般措施：根据患者病情严重程度收住ICU，密切监测血氧饱和度、血压；中心静脉置管既可作为液体和药物的通道，又有利于及时监测血流动力学参数以指导治疗。②循环功能支持：快速补充血容量，维持右心前负荷，但同时需要注意液体负荷过量可以使室间隔左移，反而降低左心输出量，不利于组织血流灌注。因此，补液量需要根据血流动力学参数调整，在有效补充血容量的前提下酌情使用血管活性药物如肾上腺素及多巴胺、多巴酚丁胺等正性肌力药物以维持心血管活性，保证冠状动脉血流和心肌灌注[18,24]，同时纠正各种心律失常。③呼吸功能支持：氧疗是纠正患者低氧血症的基本手段，可以根据低氧血症改善程度和治疗反应调整氧疗方式。一般需要高浓度或者纯氧吸入以快速提高血氧饱和度，使动脉血氧分压达到60～80 mmHg。常规氧疗难以奏效者机械通气是主要的呼吸支持措施[18,25]。无创机械通气具有避免气管插管或气管切开相关并发症以及对循环系统影响小的优点，但对于意识丧失或不能配合的患者应尽早气管插管机械通气以保证有效地纠正低氧血症。

预防BCIS的发生尤为重要，需要麻醉和手术医生密切配合。目前有临床证据显示，术前对患者的准确评估、术中手术团队的密切配合有助于减少BCIS的发生。①识别BCIS高危患者：非骨水泥型假体 BCIS高危因素包括高龄、男性、麻醉风险评分(ASA评分)Ⅲ～Ⅳ级、血流动力学不稳定、合并基础心肺疾病或肿瘤、卵圆孔未闭、骨质疏松、股骨颈骨折、应用利尿剂及抗凝药等[6,26～28]，特别是85岁以上患者，从应用骨水泥至植入后10 min，心脏指数(CI)、每搏输出量(SV)均低于年龄较轻者，并需要较多的收缩血管药物[29]。因此，对于BCIS高危患者选择非骨水泥型假体为宜，心肺功能欠佳者应避免同时双侧骨水泥型假体植入手术。②选择合适的麻醉方式并密切监测：麻醉方式可能会影响BCIS的发生。有研究显示，单纯硬膜外麻醉较硬膜外联合腰麻使3级BCIS的发生风险明显增加(OR3.55,95%CI1.53～7.06，P<0.01)[7]。骨水泥及假体植入前应密切监测呼吸循环状况，保持充分的氧供，保持足够的血容量。经食道超声监测不仅有助于早期发现BCIS，还能指导液体量和血管活性药物的应用。麻醉过程中在食道超声监测下及时补充血容量和应用血管活性药物可以降低2级BCIS发生率，并且CI增加[30]。③骨水泥及假体植入时的注意事项：减少栓子负荷、降低骨髓腔压力是降低BCIS发生的关键。术者可以通过冲洗骨髓腔、真空搅拌骨水泥等措施以减少栓子负荷[31，32]。假体植入时骨水泥黏度明显影响髓内腔压力，无论近端还是远端髓内腔压力，高黏度水泥是低黏度水泥的17倍之多。术者和麻醉师在整个手术过程中尤其是骨水泥注入时保持良好的沟通对减少BCIS甚为重要。缩短假体长度、使用骨水泥枪加注骨水泥均可减少BCIS的发生率。④药物预防：糖皮质激素因其抗炎、抗过敏作用常用于BCIS的预防。国内针对40例老年骨质疏松椎体压缩骨折行经皮椎体后凸成形术的研究[33]发现，术前应用甲基强的松龙40 mg 可以减小骨水泥植入后血压和血氧的波动幅度。老年患者行髋关节置换术在骨水泥植入前预防性应用氢化考地松和高选择性肾上腺素α受体激动剂甲氧明能够使其血流动力学更平稳，微循环和氧供改善。糖皮质激素可能通过阻断某些炎性介质的释放而起到预防作用，而骨水泥植入前给予适量血管活性药物以维持外周血管张力，以减少低血压的发生。虽然少数研究显示，糖皮质激素以及血管活性药物预防BCIS有效，但由于研究规模及方法的局限性，尚不足以作为推荐预防用药的依据。

综上所述，BCIS是一种可导致非预期死亡的骨科手术并发症，给患者和医务人员带来极大风险。其发病机制目前并不完全清楚，治疗手段尚不完善，主要为循环、呼吸功能支持。由于其突发性，BCIS的预防尤为重要。虽然现有学说不能完全解释BCIS的发病过程，但可以为BCIS的治疗提供可能的方向，例如骨水泥中毒学说提示糖皮质激素的应用可降低风险。可以预见，随着现代医学技术及检测手段的发展，对BCIS发病机制的探索必定能得出更全面的解释，针对病因的精准治疗也会变得更安全、有效。