钟良权，李海英，黄才斌

（1.赣南医学院，江西 赣州；2.赣南医学院第一附属医院，江西 赣州）

0 引言

肝硬化是一种慢性消化系统疾病，其数量在全球范围内逐渐上升，到2015为止，在全球致命性疾病中位列第11[1]。食管静脉曲张(Esophageal varices,EV)是肝硬化中较为常见的并发症，占代偿期肝硬化患者的30%-40%，然而在失代偿期肝硬化患者中85%左右的患者合并有EV[2]。肝硬化失代偿期患者可出现食管胃底静脉曲张破裂出血（Esophageal and gastric varices bleeding,EGVB）、肝性脑病等并发症，EV年破裂出血率为12%～15%[3]，出血致死率可高达20%[4]，其致死率通常由静脉曲张的大小或肝功能决定[5]，由此可见，肝硬化患者中最具毁灭性和最严重的并发症之一是EGVB。目前EGVB的治疗措施有很多，其中内镜下治疗在治疗EGVB中扮演了重要的角色。常用的内镜下治疗手段主要有食管静脉曲张套扎术（Endoscopic variceal ligation，EVL）、食管静脉曲张硬化术（Endoscopic injection sclerotherapy,EIS）及胃底静脉曲张组织胶注射等，其中EVL是通过机械途径根除曲张静脉，被推荐为预防和治疗食管静脉曲张破裂出血（Esophageal variceal bleeding，EVB）的一线治疗方案[6-7]。

1 食管静脉曲张的介绍

EV是门静脉高压表现之一，当门静脉压力逐渐升高，会致静脉曲张破裂出血，最多见的是EVB，是上消化道出血的常见原因（30%）[8]。EV患病率随着肝脏疾病的严重程度而增加（child-pugh A级43%，child-pugh B级 71%，child-pugh C级 76%）[9]，小食管静脉曲张每年发展为大食管静脉曲张的速度是10%，小静脉曲张每年出血的风险为5%，大静脉曲张每年的出血风险为15%，每年5%-15%肝硬化合并胃食管静脉曲张患者首次出血[10]，很大一部分病人在内镜下治疗后1-2年内发生再次出血，未积极预防死亡率高达33%[11]。多项研究显示，消化道出血史、凝血酶原活动度降低、曲张静脉的直径、有红色体征（Red color,RC）的静脉曲张、失代偿期肝脏疾病是EVB的高危因素[12-15]。EV发病率较高，再出血率较高，生存率较低，因此对EVB的预防和治疗的管理至关重要。

2 内镜下套扎术

1986年美国学者首次提出EVL可以用来预防及治疗曲张静脉出血，EVL通过机械途径阻断曲张静脉的血流，使其缺血缺氧形成血栓及组织坏死，静脉壁因缺血坏死形成炎症，炎症再次升级变成溃疡，溃疡修复后最终变成瘢痕或纤维化，从而达到预防和止血的目的[16]。EVL应每2-3周重复一次，直至静脉曲张消失，EVL术后的患者病死率明显降低，再出血风险降低，不良反应较少，具有较高的可行性及安全性，因此深受临床工作者的喜爱，被推选为内镜下预防及治疗EVB的一线治疗方案[6-7]。疼痛、发热、吞咽困难、术中出血、术后溃疡是EVL治疗后的主要并发症，Saraswathi Arasu等人研究报道称约30%EVL治疗后的食管静脉曲张患者出现慢性吞咽困难，但发生吞咽困难的原因不能明确，因为术后出现食管狭窄的患者非常罕见[17]，EVL不良事件的发生率较低，但是EVL发生不良事件的严重程度较高。由于EVL的效应主要是局限于粘膜和粘膜下，导致食管旁静脉及粘膜下静脉之间的穿透静脉得以保留，所以EVL根除术后静脉曲张复发率较高，因此，建议定期内镜监测以发现高危的食管静脉曲张复发[11]。Masalaite等人提出，严重的食管周围侧支静脉是套扎术后静脉曲张复发的独立危险因素[18]，但也有研究指出，直径较大的食管旁静脉是其独立危险因素[19]，因此需要更多的研究来支持。具体EVL的操作方法有很多，比如反转套扎术，单发套扎术等，有研究报道称年龄、静脉曲张的严重程度、高水平的肝静脉压力梯度是EVL术后出血的独立危险因素[20]。

目前食管静脉曲张应用较多内镜治疗是EVL及EIS，Dai C等人荟萃分析发现，相比于EIS治疗，EVL治疗后再出血率、并发症发生率及静脉曲张的根除率明显优于EIS，且EVL治疗达到曲张静脉闭塞的治疗疗程较少，明显降低患者的病死率，然而EIS治疗发生食管狭窄、食管溃疡、穿孔、肾功能不全等并发症的发生率高达40%[21]。因此，相对于EIS治疗，EVL具有更高的疗效性及安全性，已逐渐取代EIS治疗食管静脉曲张破裂出血。不过相比于EIS，EVL也有不足之处，EVL治疗后的复发率较高[22]，主要是因为EVL作用于粘膜和粘膜下，穿孔静脉和食管旁侧支的持续存在，使得曲张静脉易复发；然而EIS治疗能够延伸到更深层次的静脉。

3 EVL在食管静脉曲张中的一级预防的应用

食管静脉曲张一旦破裂出血后往往预后不良，再次出血及死亡的风险将会明显增加，已有研究证实有效的一级预防可以明显的提高患者的生存率[23-24]，因此有效的对高危出血的患者进行一级预防是必要的，目前非选择性β阻滞剂药物（(non-selective beta blockers,NSBB）或者EVL治疗均可以预防食管静脉曲张首次破裂出血[25]，Mayank S等人荟萃分析表明，在预防EV出血方面，与NSBB药物相比，单独使用EVL的治疗效果更好[26]。有研究认为在一级预防中无论是单独EVL治疗或NSBB药物病死率都无明显差异[27]，Imperiale TF等人荟萃分析发现，与NSBB药物相比，EVL治疗可明显的降低食管静脉首次破裂出血的死亡率[28]。在临床上约15%-20%的食管静脉曲张患者使用NSBB药物有绝对或相对禁忌症[29]，有研究认为，NSBB对肝硬化自发性细菌性腹膜炎和顽固性腹水患者可能是有害的[30]。当然，来自荟萃分析的最新证据也表明，NSBB对肝硬化腹水患者的死亡率没有明显影响[31-32]。目前还不清楚NSBB药物是否对终末期肝病有益，因此建议在终末期肝病患者中应谨慎使用[33]。理论上，EVL治疗和NSBB药物在治疗上具有协同作用，在比较联合治疗和单纯EVL或者单纯NSBB药物的随机对照研究中，Sarin等人研究发现，与单纯EVL治疗相比，联合治疗在20月内首次出血率及死亡率没有差异，食管静脉曲张的复发率较低[34]。Bonilha等人研究中同样发现了相似的研究结果[35]。Seo YS等人研究发现相比于单纯EVL及NSBBs药物治疗，联合治疗组静脉出血发生率明显较低[36]，因此为得出更为有力的结论需要进一步规模大的随机对照研究证据支持。Baveno VI指南推荐EVL作为预防食管静脉曲张破裂出血的一线治疗方案[7]。

4 EVL在急性食管静脉曲张出血中的应用

近年来，随着诊断和治疗方法的发展，EGVB的生存率明显升高，但是急性食管静脉曲张破裂出血的发病率及死亡率仍较高，与非静脉曲张破裂出血相比，EGVB的再出血率、并发症发生率、死亡率的风险明显更高，是门静脉高压症最难治的并发症，研究报道显示急性食管静脉曲张破裂出血与再出血率及死亡率明显相关[37-38]，若不采取适当治疗，大约60%的患者在1年内再次出现静脉曲张出血[11]，因此，管理好急性食管静脉曲张破裂出血及防止任何再出血事件至关重要。内镜治疗是发生急性静脉曲张出血最佳治疗方法，尤其是EVL治疗，可在内镜下确定出血源、侵袭性小、并发症少及操作简单等优点[39]，Branch Elliman等人报道食管静脉破裂出血稳定后，多次应用EVL 治疗可降低患者2年内再出血率[40]。在美国胃肠内镜学会（ASGE）指南中推荐EVL治疗作为急性食管静脉曲张破裂出血的一线治疗，建议在急性出血后食管静脉曲张根除1-3个月后进行内镜检查，并应在6-12个月内重复检查复发情况[41]。目前为止，关于急性出血应用内镜检查的时间尚未确定，大多数指南建议在就诊12小时内应用，但是缺乏有力证据支持，有研究表明，就诊＞15小时是患者住院死亡率的危险因素之一[42]，但这项研究不是随机对照研究，可能有许多的混杂因素干扰，因此需要大规模的随机对照研究证实内镜治疗的最佳时间，从而提高患者的止血率及生存率。

Hourin Cho等人研究发现急性食管静脉曲张出血经EVL治疗后5年内的累积再出血率和死亡率超过50%，同时证实了Child-Pugh C、酒精性肝硬化和无随访内镜检查增加了再出血和死亡的风险[43]。与EIS治疗相比，EVL对于大多数患者来说都是很好的，能够很高的提高患者的初次止血率，降低患者的再出血率，不良反应较少，从而改善患者的生存率。因此，EVL是内镜治疗的首选治疗方法。

5 EVL在食管静脉曲张中的二级预防的应用

食管静脉曲张出血的二级预防与病死率具有相关性，EVB止血成功后的患者，若不注意预防，60%的患者在EVL治疗后第一年内再次出血，死亡率高达33%[44]。一项前瞻性研究表明，EVB患者6周和5天的再出血率分别为56%和25%，而6周和5天的死亡率分别为53%和16%[45]。因此，适当的预防患者再次出血至关重要。在EVB二级预防中NSBB起着重要作用，特别是静脉曲张根除后，应继续使用NSBB，以防止静脉曲张复发和再出血[46]。 NSBB可将食管静脉曲张再出血风险降低至45%[47]，EVL可将风险降低至33%-30%[48]，联合使用两种治疗可将风险降低至约25%，多项荟萃分析发现联合治疗组再出血率明显低于单纯治疗组[49-51]。目前，EVL与NSBB联合治疗是食管静脉曲张二级预防的一线治疗[7,11,52-54]，因为EVL治疗联合NSBB可以降低静脉曲张再次出血的风险，提高患者的生存率。N. Pfisterer等人研究发现,在二级预防中仅单独使用EVL治疗的患者在随访期间的再出血和死亡的风险明显高于联合应用EVL治疗和NSBB的患者[55]，然而另一项荟萃分析研究表明，与单独使用EVL治疗相比，联合应用EVL治疗和NSBB治疗只降低再出血率，但对死亡率没有影响[50]。最近一项研究表明，卡维地洛联合EVL在食管静脉曲张出血的二级预防中的效果似乎优于传统的NSBB(普萘洛尔和纳多洛尔)联合EVL[56]。

6 总结

EVB发病率较高，再出血率较高，生存率较低，因此对EVB的预防和治疗的管理至关重要。EVL在预防和治疗EVB中扮演了重要角色，是预防和治疗EVB的首选方法，但是EV的复发率较高，因此需要定期的复查内镜以便发现高危的EV。在防止食管静脉曲张首次出血中，与NBSS药物联合治疗是否能降低患者的死亡率存在争议，因此，需要进一步的随机对照研究去验证。