马姝璇 吴文娟 张 涛 董绍兴

1990年，Wiggins等[1]首次报道了8例上肺表现为肺气肿，下肺表现为间质纤维化的病例，提出这一共存现象的存在。2005年Cottin等[2]回顾性分析了61例间质纤维化合并肺气肿患者的临床资料，发现所有患者的影像学表现与Wiggins等报道的一样；肺功能检查提示，弥散功能显著下降而肺容积相对正常，据此首次提出了肺纤维化合并肺气肿(combined pulmonary fibrosis and emphysema, CPFE)综合征的概念。CPFE综合征是一个总称，其涵盖了同时存在的肺气肿和肺纤维化改变。近年来的研究发现，不同程度的肺气肿或肺纤维化改变的临床表型不同。为了进一步评估量化CPFE综合征患者肺气肿或肺纤维化病变的程度，Ryerson等[3]于2013年提出了修改的CPFE诊断标准，即高分辨率CT(high resolution computerized tomography，HRCT)检查显示肺气肿的严重程度≥10%。Yoon等[4]的研究选择了209例特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)合并肺气肿患者，通过分析不同肺气肿的病变程度对患者FVC年变化率和肺一氧化碳弥散功能(DLCO)年变化率的影响；结果显示，当肺气肿的严重程度≥10%时，患者的FVC、DLCO的年变化率显著高于单纯性IPF患者，且预后较单纯性IPF患者更差；表明肺气肿≥10% 可以用来定义CPFE综合征， 这也进一步验证了Ryerson的想法。

1 病因和发病机制

CPFE综合征的发病是环境因素、遗传易感性和多种细胞因子、信号通路在易感机体相互作用的结果。环境因素：吸烟是目前最明确的环境致病因素[5]；职业暴露，包括焊接、轮船等作业者，以及石棉、煤尘、农药、稀土元素等接触，均与CPFE综合征发生密切相关[5]；CPFE综合征也可继发于病毒、细菌、寄生虫等的感染[6]。遗传易感性：CPFE综合征的发生被证实与某些基因的突变有关，目前已报道的有肺表面活性物质C(SFTPC)基因突变[7]、三磷酸腺苷结合盒转运体A3(ABCA3)基因突变[8]和在肺组织中高度表达的微纤丝关联蛋白4(MFAP4)基因缺陷[9]。2016年Stanley等[10]研究发现，核装配因子1(nuclear assembly factor 1，NAF-1)作为一种RNA生物合成因子，其功能丧失会降低端粒酶RNA水平，使端粒缩短，从而加速肺老化，降低与CPFE综合征发生相关的环境触发损伤的阈值[11]。炎性反应：烟草中的焦油、尼古丁等化学物质经氧化应激刺激机体发生多种炎性反应，可使中性粒细胞活化，通过CXCL5和CXCL8聚集到靶部位，释放蛋白酶，降解肺组织弹性蛋白，发生肺气肿；在修复过程中，又由于胶原纤维和细胞外基质大量增生而导致肺间质纤维化发生[12-13]。细胞因子：TGF-β、TNF-α、血小板衍生因子(platelet derived growth factor, PDGF)和血管内皮生长因子(vascular endotheial growth factor, VEGF)过度表达均可能产生肺纤维化和肺气肿共存的复杂表型[14-15]。

2 临床表现

CPFE综合征的发病多见于老年男性吸烟者(平均年龄为65岁)，常隐匿起病，主要表现为日益加重的呼吸困难，伴或不伴咳嗽、咳痰、胸痛、发绀、乏力等症状[2,5]，常合并肺动脉高压(pulmonary hypertension, PAH)，且易在活动时发生严重的低氧血症，但很少发生高碳酸血症。87%的患者下肺听诊能闻及Velcro啰音，43%的患者体格检查可见杵状指[2]。

几乎所有的CPFE综合征患者肺功能检查提示，弥散功能显著下降而肺容积相对正常[16]。研究[17-18]发现，CPFE综合征患者的通气功能得以保存，首先是由于肺纤维化的限制性通气和肺气肿的过度充气之间相互抵消；其次，肺纤维化可导致牵拉性支气管扩张，避免呼气时气道塌陷，使FEV1/FVC保持不变。此外，肺纤维化和肺气肿都会使肺毛细血管床和肺交换面积减少，加之纤维化造成肺泡膜增厚，使得肺的气体交换发生严重障碍，导致弥散功能显著降低[19]。具体的肺功能情况取决于肺气肿和(或)肺纤维化的程度。在临床上，即使患者的肺容积正常，也不能除外肺纤维化可能，需结合患者的弥散功能具体分析。

CPFE综合征典型的影像学表现为上叶肺气肿合并下叶间质纤维化[2]，肺气肿以间隔旁为主[20-21]，也可与小叶中心型或大泡型混合存在，纤维化则以蜂窝影为主[17]。CPFE综合征的另一个显著的特征是纤维化区域内的厚壁囊性病变，由Inomata等[22]发现，约在73%的CPFE综合征患者中可见。由于这些厚壁囊性病变(即厚壁囊肿)常常与肺纤维化病变在同一区域内共存，鉴别诊断较困难。Sugino等[23]通过对氙增强双能CT的研究发现，行氙增强双能CT扫描后，肺上氙增强区域百分比与阻塞性通气障碍具有相关性；由此，可通过氙增强双能CT来确定纤维化区域中的囊性病变是由肺气肿，还是由蜂窝状改变、细支气管扩张导致，亦或是由肺气肿改变、肺蜂窝状改变，甚至是肺厚壁囊性病变等多种病变共同引起这些实体的组合导致，尚有待进一步研究。由于CPFE综合征患者PAH和肺癌发生率较高，应仔细观察此类患者有无肺动脉扩张征象[16]，注意鉴别肺实质出现的纤维化性结节或肿块[24]。

3 病理类型

CPFE综合征患者的病理表现多样，最常见的是普通型间质性肺炎(usual interstitial pneumonia, UIP)，还可见非特异性间质性肺炎(nonspecific interstitial pneumonia, NSIP)、呼吸性细支气管炎伴间质性肺病(respiratory bronchiolitis-associated interstitial lung disease, RBILD)、急性间质性肺炎(acute interstitial pneumonia, AIP)和脱屑性间质性肺炎等[12]。需要关注的是，CPFE综合征患者纤维化病理类型的异质性与疾病自然史间的关系仍待进一步研究阐明。

4 并发症

CPFE的并发症主要为PAH、肺癌、急性肺损伤(acute lung injury, ALI)。以PAH最为常见，几乎半数患者会发生PAH，常提示预后不佳[12]，患者1、5年的生存率分别约为60%、22%[25]；目前PAH已被确定为CPFE综合征患者预后的独立预测因子。肺癌以鳞状细胞癌为主[26]，较易发生在纤维化病变区域[27]，发生风险为42.3%，患者1、3、5年的生存率分别为63.2%、32.0%、17.6%，中位生存期仅为19.5个月[26]；考虑到肺纤维化和肺气肿均是吸烟相关性疾病，考虑CPFE综合征患者肺癌的发生可能由吸烟、肺气肿和肺纤维化等所有相关联因素共同所致。CPFE综合征合并肺癌患者手术、化学治疗、放射治疗过程中ALI的发生率分别为27.3%、20.0%、16.7%。

5 诊断和治疗

传统的肺功能测试对诊断CPFE综合征的作用受限，主要依靠HRCT检查，有时需要结合病理学资料。现大多采用Cottin等[2]提出的影像学诊断标准：肺气肿，边界清楚的低密度影，无壁或薄壁，或肺大泡，病变以上肺为主；肺纤维化，表现为小叶间隔增厚、胸膜下网状阴影、蜂窝肺和牵张性支气管扩张等，病变以下肺为主。目前越来越多的学者提出，诊断CPFE综合征时需要满足肺气肿病变范围至少占全部受损肺组织的10%[3-4]。近年来，一些新型的诊断方法不断被提出。2014年He等[28]研究发现，通过M型超声检测患者深呼吸时膈肌的运动幅度，CPFE综合征患者的运动幅度最小，COPD患者次之，IPF患者正常或接近正常。2017年，Santiago-Fuentes等[29]提出，通过多渠道对肺声音(lung sound，LS)进行采集和线性分析，可为CPFE综合征的诊断提供帮助。除了上述诊断方法以外，实验室指标的检测也不容忽视。最新的研究[30]结果显示，CPFE综合征患者血液中克拉拉细胞蛋白、肺表面活性蛋白D、肺表面活性蛋白A和涎液化糖链抗原等水平明显升高。

针对CPFE综合征的治疗，目前尚无有效手段。一般治疗措施包括戒烟、避免环境暴露，以及视患者情况采取氧疗、抗炎、改善气道阻塞等对症支持治疗。对于终末期患者，肺移植是唯一可以根治的手段[17]。目前市场上的一些新型抗纤维化治疗药物(如吡非尼酮和尼达尼布)在CPFE综合征治疗中的研究甚少，具体治疗效果不明，仍需要更多的研究来探讨其在CPFE综合征患者治疗中的作用。另外，考虑到诸多细胞因子参与CPFE综合征的发生和发展，有学者提出细胞因子抑制剂可能会延缓CPFE的进展，但有待于进一步研究证实。

6 预后评估

目前对于CPFE综合征预后的评估标准仍不明确。相比于单纯的肺气肿或肺纤维化患者，CPFE综合征患者的预后可能更好、相当或更差。导致结果相互矛盾的原因可能是纳入研究对象的标准不同，有的研究只纳入IPF合并肺气肿患者，有的研究纳入一些潜在预后较好的纤维化间质性肺病，如NSIP、脱屑性间质性肺炎患者，目前绝大多数研究并没有量化肺气肿和肺纤维化的严重程度。因此，应该综合评估CPFE综合征患者的预后，除了需考虑上述并发症对患者预后的影响，还应注意以下方面：①吸烟史，2015年Chae等[31]研究发现正在吸烟的患者中，72.7%的患者影像学(如HRCT)显示上肺气肿和(或)纤维化病变区域呈进行性加重；曾经吸烟者(现已戒烟)，多达95.0%的患者影像学上肺气肿和(或)纤维化病变未见明显进展。②目前已明确FVC和DLCO的年变化率是影响IPF预后的独立危险因素,其对CPFE综合征是否有相同的预测作用仍有待研究；Schmidt等[32]的研究结果表明，FEV1的年变化率能更好地反映CPFE综合征患者的预后。③HRCT显示的肺纤维化程度为CPFE综合征患者生存率的一个显著预测因子[33]，而肺气肿及其严重程度对患者的生存率无影响[34]。④高水平的肺泡2型细胞表面抗原和涎液化糖链抗原也可作为患者急性进展的预测因子[21]。

CPF综合征也是结缔组织疾病患者的肺部表现，临床特征类似于特发性CPFE综合征，以男性患者居多(约68%)，发病年龄更为年轻，可发生在任何类型的结缔组织疾病中，最常见的有类风湿关节炎和系统性硬化症[6-7]。Kono等[35]报道了1例IgG4阳性的自身免疫性胰腺炎合并CPFE综合征的患者，可见与IgG4相关性疾病也可发生CPFE综合征。

综上所述，CPFE综合征，不管其来源，作为一个独特的、全新的临床实体，其发病机制、病理、诊断分类标准、治疗方法和预后等均有待进一步研究。