李炳东,刘 彤，张雪梅

0 引言

丙戊酸(Valproic acid，VPA)是一线广谱抗癫痫药物，可单药或联合用药用于各种类型癫痫的治疗[1],对双向情感障碍也有较好的疗效[2]。近年来因其对组胺去乙酰化酶的抑制作用而成为潜在的抗肿瘤药物[3]。丙戊酸耐受性好，临床应用广泛，但因需长期用药，在正常血药浓度范围内，也时有毒副反应发生，加之用药过量者，每年服用丙戊酸过量病例多于3 000例[4]。因此，丙戊酸毒副反应救治尤为重要。丙戊酸过量的治疗方法包括口服活性炭、卡尼汀补充(治疗预防高血氨)及危重患者的透析治疗[5-6]，近年来有与碳青霉烯类药物联合治疗的报道[7]，但尚无标准的治疗方案。丙戊酸体内药代动力学特征呈非线性，蛋白结合率高(90%～95%)[8-9]，个体差异大，不同的临床处理方法以及对不同患者群体的治疗存在差异，因此，本文综述了国内外有关丙戊酸过量典型案例的治疗方案，旨在为临床治疗提供参考。

1 体外循环治疗丙戊酸过量

丙戊酸是与短链脂肪酸类似的小分子化合物，分子量为144 D。正常用药时体内达峰时间为1～4 h，过量服用时达峰时间可延长至7 h。丙戊酸的表观分布容积小(0.1～0.5 L/kg)，蛋白结合率高。有研究显示，当体内丙戊酸血药浓度大于1 000 mg/L时，丙戊酸的蛋白结合率从94%降至15%，呈蛋白结合饱和，体内游离丙戊酸增加，导致毒性反应增强[10-11]。多学会相关专家组成的体外治疗工作组(EXTRIP)在已有文献报道基础上，采用德尔菲法对丙戊酸中毒的救治问题进行了系统研究，认为丙戊酸中毒后可中度透析(证据级别：B级)；严重的丙戊酸患者推荐体外循环(证据级别：1D级)；当丙戊酸体内浓度大于1 300 mg/L(9 000 μmol/L)且出现脑水肿、休克，推荐体外透析(证据级别：1D级)；当丙戊酸体内浓度大于900 mg/L (6 250 μmol/L)、昏迷、需机械通气、急性高血氨、pH≤7.10 (2 d)，推荐体外透析(证据级别：2D级)。当临床症状明显改善(证据级别：1D级)或丙戊酸血药浓度降至50 ～ 10 mg/L(350 ～ 700 μmol/L)(证据级别：2D级)，可以停止体外循环。VPA中毒首选的体外循环是间歇性血液透析(证据级别：1D级)。如果不能进行血液透析，则间断血液灌流(证据级别：1D级)或持续肾脏替代治疗(证据级别：2D级)是可接受的替代方法[12]。因此，对于严重的丙戊酸中毒，需采用血液循环治疗，优选间歇性血液透析方法。

2 丙戊酸致高血氨及高血氨脑病与左卡尼汀补充

丙戊酸过量常伴有血氨升高，导致丙戊酸诱导的高血氨性脑病(Valproic acid-induced hyperammonemic encephalopathy，VHE)。丙戊酸诱发VHE的特点是意识受损的急性发作，主要表现为精神症状，例如增加癫痫发作的频率等。采用丙戊酸治疗的患者约一半以上可出现无症状性血氨升高，通常不需要干预[13-14]。导致VHE的因素有抗癫痫药的联合应用(丙戊酸联合苯巴比妥、苯妥英、卡马西平以及托吡酯)增加血氨升高的风险；肝功能损伤；代谢异常(卡尼汀缺乏)；先天遗传障碍(尿素循环酶缺陷)等也可导致血氨升高[15]。丙戊酸的化学结构与短链脂肪酸类似，为支链羧酸，通过葡萄糖醛酸化、线粒体β氧化及少量的细胞质内ω氧化代谢。卡尼汀是线粒体β氧化的重要因素，卡尼汀缺乏可导致线粒体代谢途径障碍，而增强ω氧化代谢。该代谢途径产生毒性代谢物(2-丙基-2-丙酸、4-丙基-4-丙酸)，这些丙酸代谢物抑制线粒体的磷酸氨基甲酰合成酶I (Carbamyl phosphate synthetase I,CPSI)，从而抑制氨的消除[16-17]。有研究证明，丙戊酸导致的高血氨与其剂量和血药浓度相关，同时与血中卡尼汀浓度相关[18-20]。卡尼汀缺乏导致线粒体脂肪酸代谢障碍，血氨升高。VHE的治疗包括停止丙戊酸治疗和纠正脑病的其他潜在原因，如电解质紊乱、药物过量、酸碱紊乱、败血症和韦尼克脑病等。已有采用乳果糖、纳洛酮、精氨酸等治疗VHE的报道，但其疗效存在争议。左卡尼汀是卡尼汀的活性异构体，临床用于治疗卡尼汀缺乏。VHE 与血中卡尼汀浓度相关，因此，补充左卡尼汀是治疗VHE的潜在治疗选择。

目前没有明确的卡尼汀补充标准，中华医学会儿科学分会神经学组左卡尼汀应用协作组在大量循证证据支持下，给出了左卡尼汀在儿童癫痫治疗中的应用专家共识(2018年制定)[21]，但在群体中治疗的标准需要进一步研究。1980-2019年，在PubMed上发表的关于左卡尼汀与VHE的病例报道共有80余例。大量的病例报道证明，丙戊酸过量致急性VHE应补充卡尼汀。关于卡尼汀安全性评价的大型临床试验很少，Lo等[22]回顾性收集了中毒中心3年的30多万张调查表，包括患者的人口学数据、转归、毒副反应、血氨值及卡尼汀剂量。其中674例患者为服用丙戊酸，对血氨升高的患者均给予左卡尼汀治疗。其中19例血氨升高患者，给予55剂左卡尼汀，未出现不良反应。该研究的缺陷在于仅设定了低血压和变态反应两个毒副反应指标，而且是回顾性研究，但仍可以在一定程度上说明左卡尼汀治疗VHE的安全性。

关于VHE补充卡尼汀的有效性还存在争议。Chan等[23]报道了2例丙戊酸过量导致毒性病例，患者表现为中枢神经系统抑制及血氨升高，未出现肝毒性。给予左卡尼汀及相关的支持治疗，获得较好的疗效。根据上述病例治疗及相关文献回顾，推荐对于丙戊酸致高血氨及VHE的患者，治疗初期的24 h，给予左卡尼汀50 mg/kg，q8h治疗。另一个病例[23]是儿童误服400 mg/kg丙戊酸，体内毒性代谢物4-烯丙戊酸明显升高，正常的线粒体β氧化降低，而ω氧化代谢增强，虽然没有出现VHE，但给予左卡尼汀治疗后，体内丙戊酸代谢恢复正常。丙戊酸导致高血氨的机制复杂，因此，卡尼汀补充并不完全有效。Murakami等[24]报道了1例25岁的双相情感障碍患者，服用丙戊酸过量后丙戊酸血药浓度及血氨均升高，给予左卡尼汀治疗后并无明显改善。分析丙戊酸血药浓度与血氨值的相关性，并结合文献分析，认为导致血氨升高的机制很多，该病例可能未出现卡尼汀缺乏。目前，关于左卡尼汀补充可能诱发癫痫风险存在争议。一项VPA患者应用左卡尼汀与诱导癫痫的系统评价中，认为目前无任何证据显示补充左卡尼汀可诱导或加重癫痫发作[25]。综上所述，在丙戊酸过量救治中，左卡尼汀的补充与疗效的相关性，应根据临床表现进行判定。

3 碳青霉烯类药物与丙戊酸相互作用降低丙戊酸血药浓度

碳青霉烯(Carbapenem antibiotics)为 β-内酰胺类抗菌药物，是细菌细胞壁合成抑制剂，抗菌谱广，对革兰阳性、革兰阴性和厌氧菌均有较好的作用，目前我国上市的碳青霉烯类抗菌药物主要有：美罗培南、亚胺培南/西司他汀、厄他培南、比阿培南等。大量研究证明，碳青霉烯类药物与丙戊酸联合用药，可发生体内药代动力学药物相互作用，降低丙戊酸血药浓度，导致治疗失败[26]。目前关于两类药物间相互作用机制还不明确，动物实验研究显示，碳青霉烯类药物减少了肠道丙戊酸的吸收，但该机制不能解释碳青霉烯类药物降低静脉给药丙戊酸的浓度[27-28]；另有研究提出，碳青霉烯类药物抑制了丙戊酸葡萄糖苷结合物(VPA-G)的水解，诱导肝丙戊酸盐26葡萄糖醛酸化，增加VPA-G的肾清除率[29]及VPA在红细胞中的分布。虽然两者相互作用的机制不清晰，但碳青霉烯类药物导致丙戊酸血药浓度降低已成为共识，相关药品说明书和指南等均标注关注两者间相互作用，慎用碳青霉烯与丙戊酸联合治疗方案[30]。

由于碳青霉烯类药物可降低丙戊酸血药浓度，所以被用于丙戊酸过量的解救，近年来已有相关报道。Thomas等[31]报道，42岁女性抑郁症患者，口服26 g丙戊酸，出现呼吸抑制症状，查体内丙戊酸峰值浓度为224 μg/ml(正常血药浓度范围为50～100 μg/ml)。给予口服活性炭75 g，静脉注射厄他培南1 g，以降低丙戊酸血药浓度及预防肺部感染，丙戊酸血药浓度有所下降。根据患者临床表征，更换美罗培南静脉给药，2 g，q8 h，24 h丙戊酸浓度降至90 μg/ml，治疗72 h后，血中未检测出丙戊酸。另2例报道了美罗培南的治疗方案[32-33]，38岁女性抑郁症患者，口服20片丙戊酸缓释片，查体内丙戊酸峰值浓度为278 μg/ml，并出现高血氨。给药方案：口服50 g活性炭，静脉给予美罗培南1 g，q8 h，左卡尼汀1 g(33 mg/kg)。第2剂美罗培南给药后1 h，丙戊酸浓度降为62 μg/ml，停用美罗培南。有报道，45岁男性抑郁症患者，口服10 g丙戊酸，5.5 h后体内丙戊酸达峰值，浓度为415 μg/ml，血氨高。初始按照常规急救，并给予头孢吡肟预防肺部感染，但病情进一步恶化。将头孢吡肟更换为美罗培南，给药14 h后，丙戊酸血药浓度为36.5 μg/ml[34]。此病例中联合美罗培南治疗，丙戊酸的半衰期从9.06 h缩短到4 h。

目前，仅有上述3篇关于采用碳青霉烯类药物治疗丙戊酸过量的报道，分别采用长半衰期的厄他培南和短半衰期的美罗培南联合治疗。有文献报道，美罗培南可降低50%～80%丙戊酸的血药浓度[35]，2 g美罗培南，q8 h给药，与厄他培南相比，丙戊酸的清除率没有差异[36]。李爽等[37]查阅了国内外报道的碳青霉烯类药物与丙戊酸相互作用的病例报道，回顾性分析了不同碳青霉烯类药物对丙戊酸血药浓度的影响，结果显示，碳青霉烯类药物均可降低丙戊酸血药浓度，其降低的程度依次为美罗培南80%～90%、帕尼培南70%、多立培南66%～67%、厄他培南60%、亚胺培南30%～40%。上述采用碳青霉烯类药物解救丙戊酸中毒的病例报道显示，短半衰期的美罗培南降低丙戊酸血药浓度的强度更大，临床治疗中建议优先选择美罗培南。

4 结语

通过查阅文献，回顾性分析丙戊酸毒副反应及过量中毒救治病例报道，对于该类患者的救治，建议在常规治疗的基础上，给予重症患者体外透析治疗；如果出现丙戊酸相关高血氨脑病，建议补充左卡尼汀，虽然目前证据尚不充分，但多数病例获得了较好的临床疗效。采用碳青霉烯类药物相互作用降低丙戊酸体内血药浓度是近几年新的尝试，取得了很好的临床效果，但还需要考虑碳青霉烯类药物给患者带来的潜在风险。