何朝洛蒙，张惠洁

（1.内蒙古医科大学，内蒙古自治区 呼和浩特；2.内蒙古包钢医院肿瘤内科， 内蒙古自治区 包头）

0 引言

肺癌是人类最常见恶性肿瘤。根据2015 年国内统计数据显示，肺癌当年新发病例数为78.7 万，因肺癌死亡人数为63.1 万例，发病人数及死亡人数均居恶性肿瘤首位[1]。根据组织病理学分类，肺癌分为小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC），其中NSCLC 占肺癌总发病率的85%。早期NSCLC 的治疗主要以铂类化疗为主。随着医疗技术的发展，目前EGFR 突变、EML4-ALK 基因融合、ROS1 融合基因等驱动基因阳性的NSCLC 均有针对性靶向治疗，疗效优于单纯化疗。在NSCLC 中KRAS 突变最为常见，约占30%[2]。但作为最早一批被发现的驱动基因之一，KRAS 突变直至目前仍无相应有效的靶向治疗药物。近年研究发现，Hedgehog 信号通路参与多种肿瘤的发生、发展过程，通过阻断Hedgehog 信号通路的方式可抑制肿瘤发展。本文总结了目前KRAS 突变NSCLC 的靶向治疗现状，探讨了Hedgehog 通路与KRAS 突变NSCLC 的关系，以期为本疾病的治疗提供新的思路。

1 KRAS 突变概述

RAS 基因家族广泛存在于各种真核生物DNA 上，调节机体多种生理活动。目前已知人类RAS 基因家族有三个成员：H-RAS、K-RAS 和N-RAS，分别定位于11、12、1 号染色体,其中KRAS 突变最为常见。1982 年krontiris 在人肺癌细胞中发现kirsten 鼠肉瘤病毒基因的同系物，称为KRAS 基因。KRAS 突变已被证明是NSCLC 的驱动基因，其编码蛋白的异常激活导致下游多条相关信号通路激活，进一步诱导肿瘤的发生和发展[3]。

KRAS 基因编码一种小GTP 水解酶是调节细胞生理功能的一种重要的调节蛋白。KRAS 蛋白通过与鸟苷三磷酸（GTP）结合激活，而通过与鸟苷二磷酸（GDP）结合切换为失活状态[3]。……