3-氟吡啶-2-甲醇的合成

2020-12-23祝冠彬徐凤波李庆山王红学闫思达荀顺义

化学与生物工程 2020年12期

陈辉，祝冠彬，李娇，徐凤波，李庆山，王红学，闫思达，荀顺义

(南开大学化学学院元素有机化学国家重点实验室，天津 300071)

3-氟吡啶-2-甲醇是一种重要的医药中间体，以其为原料可合成用作雄激素受体调节剂的四氢咔唑衍生物[1]、用作黑色素浓缩激素受体拮抗剂的咪唑并吡啶衍生物[2]。文献[1,3]报道的3-氟吡啶-2-甲醇的合成方法主要有两种：第一种方法，3-氟吡啶和N,N′-二甲基甲酰胺在-70 ℃的低温下反应得到3-氟吡啶-2-醛，然后3-氟吡啶-2-醛经加氢还原得到3-氟吡啶-2-甲醇，收率很低且操作复杂[4]；第二种方法，(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-甲醇在钯碳催化下和氢气反应得到3-氟吡啶-2-甲醇，较难合成且原料(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-甲醇的价格昂贵[5]。以上两种方法均不适合工业化生产，为探索新的3-氟吡啶-2-甲醇合成方法，作者以价格低廉的喹啉酸(Ⅰ)为起始原料，经酸酐化得到喹啉酸酐(Ⅱ)，再与异丙醇酯化得到2,3-吡啶二酸-2-异丙酯(Ⅲ)，然后与三乙胺氨化得到3-氨基-2-吡啶甲酸异丙酯(Ⅳ)，之后用氟化氢吡啶法氟化得到3-氟-2-吡啶甲酸异丙酯(Ⅴ)，最后用硼氢化钠将酯基还原为醇，得到目标化合物3-氟吡啶-2-甲醇(Ⅵ)。合成路线如图1所示。

1 实验

1.1 试剂与仪器

所用试剂均为市售分析纯或化学纯。

薄层色谱硅胶板，北京百灵威科技有限公司；Bruker AV 400 MHz型核磁共振仪(TMS为内标)。

1.2 合成方法

1.2.1 喹啉酸酐(Ⅱ)的合成[6]

在250 mL带温度计、恒压滴液漏斗、机械搅拌器的四口烧瓶中，加入50.13 mL 1,2-二氯乙烷(EDC)、16.71 g(0.1 mol/1 eq.)喹啉酸(Ⅰ)；控制温度在25 ℃左右，将12.49 g(0.105 mol/1.05 eq.)二氯亚砜(SOCl2)在约30 min内滴入四口烧瓶中；滴完后，升温至75 ℃反应，期间有氯化氢气体产生，进行尾气回收，搅拌16 h；减压蒸除溶剂，得白色固体化合物Ⅱ14.91 g，收率100%。可不分离，直接用于下一步反应。1HNMR(400 MHz,DMSO),δ:8.74～8.75(dd,1H),8.24～8.25(dd,1H),7.61～7.64(dd,1H);13CNMR(400 MHz,DMSO),δ:167.75,166.33,152.31,151.46,137.69,125.46,124.73。

图1 3-氟吡啶-2-甲醇的合成路线Fig.1 Synthetic route of (3-fluoropyridin-2-yl)methanol

1.2.2 2,3-吡啶二酸-2-异丙酯(Ⅲ)的合成[7]

在250 mL带温度计、恒压滴液漏斗、机械搅拌器的四口烧瓶中，加入74.55 mL异丙醇(IPA)、14.91 g(0.1 mol/1 eq.)化合物Ⅱ；控制温度在85 ℃，回流下搅拌16 h；减压蒸除溶剂，加入乙酸乙酯74.55 mL，加热回流30 min；冷却至15 ℃左右，析出大量晶体，抽滤，得白色固体化合物Ⅲ18.24 g，收率87.19%。1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:9.93(s,1H),8.86～8.88(dd,1H),8.34～8.37(dd,1H),7.54～7.57(dd,1H),5.34～5.40(m,1H),1.40～1.42(d,6H);13CNMR(400 MHz,DMSO),δ:166.47,166.28,152.33,152.30,138.42,125.83,125.51,69.51,21.73。

1.2.3 3-氨基-2-吡啶甲酸异丙酯(Ⅳ)的合成[8]

在250 mL带温度计、恒压滴液漏斗、机械搅拌器的四口烧瓶中，加入105 mL叔丁醇、20.92 g(0.1 mol/1 eq.)化合物Ⅲ；控制温度在20～30 ℃之间，10 min左右滴入23.27 g(0.23 mol/2.3 eq.)三乙胺(Et3N)，再约10 min滴入44.03 g(0.16 mol/1.6 eq.)叠氮磷酸二苯酯(DPPA)，缓慢加热至85 ℃，回流5 h，TLC检测反应完全；减压蒸除溶剂，加入209 mL乙酸乙酯溶解，依次用105 mL饱和氯化铵溶液、50 mL饱和碳酸氢钠溶液、50 mL盐水洗涤；减压蒸除溶剂，加入63 mL甲醇，控温(0±5) ℃，滴加101.39 g浓盐酸，升至25 ℃搅拌8 h；加入105 mL水，控温(0±5) ℃，分批加入碳酸氢钠固体约84.01 g调节pH值至7～8；用二氯甲烷(105 mL×2)萃取，用盐水洗涤有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸除溶剂，得化合物Ⅳ14.95 g，收率82.96%。1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:8.11～8.12(d,1H),7.21～7.24(dd,1H),7.08～7.10(d,1H),5.81(s,2H),5.28～5.37(m,1H)，1.43～1.45(m,6H);13CNMR(400 MHz,CDCl3),δ:167.21,146.98,138.69,128.44,127.77,124.91,68.86,21.90。

1.2.4 3-氟-2-吡啶甲酸异丙酯(Ⅴ)的合成

在250 mL带温度计、恒压滴液漏斗、机械搅拌器的四口烧瓶中，加入32.59 mL(1.14 mol/11.4 eq.)氟化氢吡啶，控温25 ℃，分批加入18.02 g(0.1 mol/1 eq.)化合物Ⅳ(有放热)；溶解后，降温至-5 ℃，分批加入10.35 g(0.15 mol/1.5 eq.)亚硝酸钠，搅拌1 h；缓慢升温(30 ℃左右开始分解，冒出气泡并放热，如果升温过快冒泡剧烈，可用冰水浴降温)至85 ℃，搅拌1.5 h；冷却至15 ℃,加入90 mL水，用180 mL二氯甲烷萃取；用水(45 mL×2)洗涤有机相，再用45 mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤，使水相pH值大于7，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得化合物Ⅴ16.95 g，收率92.53%。1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:8.56～8.57(d,1H),7.48～7.60(m,2H),5.34～5.40(m,1H),1.43～1.44(d,6H);13CNMR(400 MHz,CDCl3),δ:162.56～162.62,160.49,157.81,145.24～145.30,127.95～127.99,125.26～125.46,69.77,21.65；19FNMR，δ:-117.48。

1.2.5 3-氟吡啶-2-甲醇(Ⅵ)的合成

在100 mL带温度计、恒压滴液漏斗、机械搅拌器的四口烧瓶中，机械搅拌下加入9.15 mL甲醇、1.83 g(0.01 mol/1 eq.)化合物Ⅴ、2.22 g(0.02 mol/2 eq.)无水氯化钙粉末；控温(0±5) ℃，分批加入1.51 g(0.04 mol/4 eq.)硼氢化钠，(0±5) ℃搅拌1 h；加热至65 ℃回流2 h；冷却至15 ℃，加入18 mL水，减压蒸除甲醇，用二氯甲烷(20 mL×3)萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸除溶剂，得黄色液体化合物Ⅵ0.99 g，收率77.86%。1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:8.37～8.38(d,1H),7.36～7.41(m,1H),7.23～7.29(m,1H),4.83～4.84(s,2H),4.43(s,1H);13CNMR(400 MHz,CDCl3),δ:157.76,155.21,147.34～147.51,144.16～144.22,122.78～123.64,58.97；19FNMR，δ：-117.39。

2 结果与讨论

2.1 化合物Ⅱ合成工艺优化

以喹啉酸为原料在二氯亚砜的作用下发生酸酐化反应，放出氯化氢气体，以100%的收率得到化合物Ⅱ(喹啉酸酐)。该步反应简单、收率高，但喹啉酸酐为白色固体，其在室温下、水中、空气中会吸水转化为喹啉酸，应密封并在氮气保护下保存。

2.2 化合物Ⅲ合成工艺优化

喹啉酸酐与异丙醇发生酯化反应得到化合物Ⅲ(2,3-吡啶二酸-2-异丙酯)，收率87.19%。2,3-吡啶二酸-2-异丙酯为白色固体，其在室温下、水中、空气中较为稳定。此外，还尝试用喹啉酸酐和乙醇反应合成2,3-吡啶二酸-2-乙酯，但收率仅36.97%。

2.3 化合物Ⅳ合成工艺优化

2,3-吡啶二酸-2-异丙酯在叔丁醇溶液中与三乙胺和叠氮磷酸二苯酯反应，经氨化得到化合物Ⅳ(3-氨基-2-吡啶甲酸异丙酯)，收率82.96%。该步反应在加热蒸除溶剂时，有气泡冒出，可能是中间体叠氮化物发生分解，故加入叔丁醇后加热不宜过快，否则冒泡剧烈。此外，还尝试在含有1.5 eq.氯甲酸乙酯、1.3 eq.三乙胺、1.7 eq.叠氮化钠的四氢呋喃溶液中，将2,3-吡啶二酸-2-异丙酯氨化为3-氨基-2-吡啶甲酸异丙酯，但收率仅66.59%。