石家庄市中医院

樊玉珠 王春亮 梁贵廷 段俊红 魏 萱 谢秋芳 胡小芝 李立爽(石家庄 050051)

提要 目的：评价逐瘀固本方治疗肾虚血瘀型非增殖期糖尿病视网膜病变(NPDR)的临床疗效，并探讨其可能的治疗机制。方法：采用随机数字表按1∶1 将纳入患者随机分为观察组和对照组，每组各40例患者(80只眼睛)。2组均依照中国糖尿病防治指南原则进行常规药物治疗，在此基础上，观察组给予逐瘀固本方口服，每日1 剂，每日2 次。2组均连续治疗3个月，比较2组治疗前后中医证候积分、视网膜电图隐含期、电反应振幅、不同刺激之间的瞳孔面积比、DR评分、血清总抗氧化能力(TAC)、白介素-6(IL-6)变化。结果：与本组治疗前对比，治疗后观察组中医证候积分明显下降(P<0.05)，对照组无明显变化(P>0.05)；2组治疗后对比，观察组中医证候积分明显下降(P<0.05)。与本组治疗前对比，治疗后2组视网膜电图隐含期、DR评分均明显下降(P<0.05)，不同刺激之间的瞳孔面积比、电反应振幅均明显增高(P<0.05)；2组治疗后对比，观察组视网膜电图隐含期、DR评分均明显下降(P<0.05)，不同刺激之间的瞳孔面积比、电反应振幅明显增高(P<0.05)；与本组治疗前对比，观察组血清TAC明显升高、IL-6明显下降(P<0.05)，对照组无明显变化(P>0.05)；2组治疗后对比，观察组TAC明显升高、IL-6明显下降(P<0.05)。结论：逐瘀固本方对肾虚血瘀型NPDR有较好疗效，能改善患者症状，减轻血清氧化应激水平，提高患眼视功能。

糖尿病视网膜病变(DR)是糖尿病最常见的微血管并发症之一，是导致工作年龄人群失明的最主要疾病之一。[1]近1/3的糖尿病患者患有不同程度的DR，其中近1/10的DR患者的视力将受到威胁。因此，制定有效的预防策略、早期诊断和规范化治疗刻不容缓。[2-3]既往研究结果证实，定期随诊，接受眼部手术，可避免90%患者视力严重下降。[4]但有创治疗及长期口服西药降低了部分患者的治疗依从性。与现代医学相比，中医在防治DR方面优势明显。逐瘀固本方是我科梁贵廷主任临床数十年的经验总结，可显著改善NPDR症状。为了解逐瘀固本方治疗肾虚血瘀型NPDR的效果，笔者开展了本项随机对照临床研究。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2019年2月至2019年12月就诊于石家庄市中医院内分泌科及眼科明确诊断为NPDR的患者。根据纳入排除标准，最终纳入受试者共80例。采用随机数字表按1∶1 将纳入患者随机分为观察组和对照组。观察组40例(80只眼)，男24例，女16例；年龄(49.21±6.21)岁；最佳校正视力0.70±0.09；DR病程(4.32±1.67)年；DRⅠ期22只眼、DRⅡ期38只眼、DR期Ⅲ20只眼；入组时使用降糖药物为二甲双胍(比例100%)、二肽基肽酶4抑制剂(比例75%)、胰岛素(比例70%)。对照组40例(80只眼)，男22例，女18例；年龄(51.37±5.32)岁；最佳校正视力0.64±0.07；DR 病程(4.68±1.83)年；DR I期26 只眼、DR II期36 只眼、DR III期18只眼；入组时使用降糖药物为二甲双胍(比例100%)、二肽基肽酶4抑制剂(比例67%)、胰岛素(比例60%)。2组患者在性别、年龄、病程及降糖药物使用方面比较差异无显著性(P>0.05)。本院医学伦理委员会已对本项研究进行相关审查，并批准进行。

1.2 纳入和排除标准

1.2.1 纳入标准：(1)年龄18～75岁；(2)符合2型糖尿病同时符合NPDR[5]；(3)符合肾虚血瘀型DR的中医辨证标准[6-7]；(4)具有知情同意力。

1.2.2 排除标准：(1)合并其他疾病所致视网膜病变或白内障等严重影响视力的疾病；(2)合并有心、脑、肝、肾和造血系统等严重内外科疾病、精神疾病者以及不能配合检查的患者；(3)糖化血红蛋白大于9%的持续性高血糖患者；(4)房角关闭或高眼压者。

1.3 研究方法 2组患者基础治疗均按照2017年《中国2型糖尿病防治指南》[5]进行基础治疗。具体药物种类及方法：二甲双胍( 格华止，上海施贵宝制药有限公司，批号ABR2207) ，口服，0.5 g/次，3次/d；西格列汀( 捷诺维，杭州默沙东制药有限公司，批号J20140095) 口服，0.1 g/次，1次/d；德谷胰岛素[诺和达，诺和诺德(中国)制药有限公司，批号J20171096] 皮下注射，16单位/次，1次/d；羟苯磺酸钙片(奥地利依比威药品有限公司生产，JE4463)，口服，0.5 g(1片)/次，3次/d。观察组在此基础上给予逐瘀固本方口服，具体处方：丹参、三七各10 g，黄芪20 g，生地黄、杜仲、续断、紫河车、熟地黄、青葙子、密蒙花各10 g。由石家庄市中医院医院制剂室将上方制成颗粒剂型，1剂/d，早晚2次分服。2组连续治疗3个月。在药物治疗基础上，对2组入组患者进行糖尿病教育，监测血糖，根据血糖监测结果调整相关降糖药物剂量。在研究过程中严格要求受试者禁止应用其他治疗药物。

1.4 评价指标

1.4.1 中医证候积分：此项指标参照《中药新药临床研究指导原则》[6]及《中医病证诊断疗效标准》[7]制定肾虚血瘀证辨证标准。主症：双眼视物模糊，头晕，腰膝痠耎。中医证候积分参照《中药新药临床研究指导原则》[6]中症状量化表对主症按照轻重给予0、2、4、6评分，症状越重，评分越高，比较2组证候积分。

1.4.2 视功能指标：采用RETeval免散瞳视觉电生理检测系统对受试者行闪光视网膜电图(ERG)检查。采用“DR评估方案”模式[8]，在16 Td·s、32 Td·s的闪光刺激下的实时测量瞳孔大小、电反应时间(隐含期)、电反应振幅。系统自动计算16 Td·s刺激与32 Td·s刺激之间的瞳孔面积比，并根据患者年龄及上述指标计算DR评分。DR评分正常结果为7.1～19.9分，≥20分为异常结果。[8]比较治疗前后16 Td·s刺激、32 Td·s刺激的瞳孔面积比、电反应振幅、电反应时间(隐含期)以及DR评分。

1.4.3 生化指标：观察治疗前后血清总抗氧化能力(TAC)，白介素-6(IL-6)变化。治疗前后空腹采集肘静脉血3 mL，以3 000 r /min 的速度离心后留置血清于-80℃冰箱中待测。血清TAC测定采用FRAP法测定，血清IL-6测定采用法酶联免疫吸附法(ELISA)，使用上海信裕生物科技有限公司试剂盒，严格按照说明书进行操作。

1.4.4 中医证候疗效标准：参照《中药新药临床研究指导原则》[6]及《中医病证诊断疗效标准》[7]制定本试验研究疗效标准。(1)显效：临床症状显著改善，中医症状积分减分率≥70%；(2)有效：临床症状好转，30%≤中医症状积分减分率<70%；(3)无效：临床症状无改善，中医症状积分减分率<30%。

2 结果

2.1 2组患者治疗前、后的视功能情况比较 2组治疗前隐含期、振幅、瞳孔面积比、DR评分差异均无显著性(P>0.05)。治疗后，2组隐含期、DR评分均显著下降(P<0.05)，2组瞳孔面积比、振幅均显著升高(P<0.05)；治疗后，2组进行比较，观察组隐含期、DR评分均较对照组显著下降(P<0.05)，瞳孔面积比、振幅均显著升高(P<0.05)。详见表1。

表1 2组NPDR肾虚血瘀型患者视功能治疗前后比较

2.2 2组患者治疗前、后的生化指标情况比较 统计指标如表2所示，2组患者治疗前血清TAC和IL-6水平差异无显著性(P>0.05)。治疗后，观察组TAC显著增高、IL-6显著降低(P<0.05)，差异具有显著性；对照组TAC和IL-6无显著变化(P>0.05)。2组治疗后比较，观察组TAC显著增高、IL-6显著降低(P<0.05)，差异具有显著性。

表2 2组NPDR肾虚血瘀型患者生化指标治疗前后比较

2.3 2组患者治疗前、后的中医临床疗效及证候评分情况比较 统计指标如表3所示，2组治疗前中医证候积分差异无显著性(P>0.05)。治疗后，观察组中医证候积分显著下降(P<0.05)，证候得到明显改善，而对照组证候积分未显著下降(P>0.05)，证候改善不明显；2组治疗后比较，观察组中医证候积分较对照组下降显著(P<0.05)。2组中医临床疗效比较，观察组总有效率77.5%(31/40)，对照组为17.5%(7/40)，观察组优于对照组(P<0.05)。

表3 2组NPDR肾虚血瘀型患者中医证候积分治疗前后比较

3 讨论

DR在中医学中称消渴目病，属中医“暴盲”“视瞻昏渺”“云雾移睛”等范畴。《外台秘要》谓:“三消者，本起于肾虚。”“消渴者，原其发动此则肾虚所致。”指出肾虚是消渴病主要的病因。《证治要诀》有言：“三消久之，精血既亏，或目无所见，或手足偏废……”指出肾之精血亏虚可导致消渴目病。“血养水，水养膏，膏护瞳神，气为运用，神则维持”，《审视瑶函》指出目之所以能明视万物，是通过络脉渗灌气血的作用得以实现。若肾气亏虚鼓动无力，则血亏脉道不利而成血瘀；或肾精亏虚，脉络不荣而干血内阻形成血瘀。[9]我科梁贵廷主任根据多年治疗NPDR的经验总结，提出NPDR的基本病机为肾虚血瘀，肾精气亏虚，虚久则血脉瘀阻。肾虚为本，瘀血为标，贯穿本病的全过程。并据此创新提出补肾精、逐瘀血的治疗原则。因肾藏元阴元阳，故用杜仲、续断温阳补肾，配伍紫河车、熟地黄、生地黄滋补肾阴，符合阴阳互根互用的中医理念。“气为血之帅，气行则血行”，故用黄芪补气，丹参、三七活血。青葙子与密蒙花可清肝明目，与黄芪配伍，则其明目的药性可借黄芪补气升阳之功上达双目；与熟地黄、紫河车等配伍可柔肝明目，且能制衡熟地黄、紫河车等燥热之性，使该方阴阳协调，水火既济。本研究发现逐瘀固本方能显著改善NPDR患者的中医证候评分，与该方用药攻补兼施、直达肾虚血瘀型NPDR患者的病因病机有关。

DR的病理生理机制是多因素交互作用的，主要包括高糖毒性导致内皮功能障碍、视网膜微血管周细胞丢失、局部炎症因子表达上调导致炎症反应激活、细胞缺氧和氧化应激损伤、毛细血管-视网膜屏障损伤、视网膜神经退行性变以及诱导新生血管生成等。[10-13]有研究发现，DR患者的氧化应激水平较之于无DR的糖尿病患者和正常健康人群均升高[14]，提示氧化应激水平与DR 进展的明确相关，且为其重要的危险因子之一。氧化应激增强可以通过caspase-3 促进视网膜细胞凋亡, 而抗氧化剂可以抑制该通路的活性。[15]血清TAC可以清楚地显示糖尿病微血管病变患者抗氧化防御能力，并且比单个的抗氧化指标测定能更好地反应肌体的抗氧化能力。[16]而IL-6作为炎症因子，可直接或通过间接途径诱导血管内皮生长因子表达而增加视网膜血管通透性和新生血管生成。[17]通过本研究，我们发现肾虚血瘀型NPDR患者总抗氧化能力下降，IL-6水平升高，提示氧化应激水平和炎症因子增加是导致视功能受损的原因之一。目前指南推荐DR的早期诊断、早期治疗可显著减少失明的风险。闪光ERG可应用于DR的早期诊断和监测，其特征性参数包括电反应时间(隐含期)和电反应振幅。在视网膜细胞代谢功能正常时，电反应时间(隐含期)为正常状态，而随着视网膜细胞功能逐渐下降，隐含期会逐渐延长。而电反应振幅在可以反应正常视网膜细胞的数量，电反应振幅下降表示视网膜正常细胞的数量下降，提示出现细胞凋亡。目前针对NPDR的治疗，主要是在良好地控制血糖、血压和血脂的基础上，选择抗血管内皮生长因子抑制剂、糖皮质激素、蛋白激酶C抑制剂、抗氧化物等，但单纯的西药治疗效果往往不够理想，而中药具有多靶点的作用，能有效延缓和阻滞DR进展，因此多采用中西医结合的治疗方法。本研究发现逐瘀固本方显著改善患者的视功能，使隐含期、DR评分显著下降，瞳孔面积比、振幅显著升高，并升高TAC、降低IL-6水平，提示逐瘀固本方可能通过抗氧化应激、降低炎症因子损伤发挥治疗肾虚血瘀型NPDR的作用。研究发现，三七的有效成分三七三醇皂苷可能通过抑制糖尿病大鼠视网膜神经节细胞内Nogo受体的表达，抑制视网膜氧化应激，从而保护糖尿病视网膜。[18]熟地黄中的熟地黄多糖能对受试小鼠肝脏和血清中超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶的活性具有一定增强作用，对肝脏和血清中的丙二醛具有明显降低效果，提示熟地黄多糖具有抗氧化作用。[19]丹参的有效成分丹酚酸能降低糖尿病肥胖大鼠的IL-6水平，抑制慢性炎症、防止脂质过氧化，改善视网膜病理形态。[20]黄芪中黄芪多糖有抑制脂多糖诱导的人单核细胞株THP21中IL-6的表达及分泌的作用。[21]总之，逐瘀固本方谨守NPDR患者“肾虚血瘀”的病机特点，治疗NPDR取得了较好的效果，但是药物作用的具体机制尚需后期多中心、大样本的临床实验研究进一步证实。