赵开娅，唐小葵

（重庆医科大学附属第一医院呼吸内科，重庆）

0 引言

在系统性硬化症(Systemic Sclerosis ，SSc)中，由于纤维化、微血管和免疫途径之间的相互作用，常出现多系统、多器官受累表现。SSc虽然被认为是一种低发病率的疾病，但由于非特异性的初始症状和一般临床医生在检测和管理方面的经验不足，导致诊断延误，从而导致其发病率和死亡率不相符[1]。2013年，欧洲风湿病联盟(EULAR)和美国风湿病学会修订了SSc的诊断标准，以涵盖重要免疫学、纤维化和血管特征[2]。与之前的分类标准相比，新标准具有更高的敏感性(91%)和特异性(92%)。一般来说，根据皮肤受累程度，SSc可分为三个亚组：局限性皮肤型硬皮病(limited cutaneous SSc，lcSSc)、弥漫性皮肤型硬皮病(diffuse cutaneous SSc，dcSSc)，和无皮肤累及的硬皮病[3]。尽管在每个亚群中有不同的内部器官受累风险，但间质性肺病( interstitial lung disease，ILD)可在所有三种疾病中发生，并且仍然是发病率和死亡率的主要原因。欧洲硬皮病试验和研究(EUSTAR)数据库清楚地表明了这种联系，肺纤维化占疾病特异性死亡率的35%，约占总死亡率的20%[4]。本文就系统性硬化症相关性间质性肺病(SSc-ILD)的流行病学、病理生理学、诊断和治疗作一综述。

1 SSc-ILD的流行病学及相关因素

SSc是一种罕见的疾病，发病率为每年每百万人10-50例，每百万人40-340例，且存在明显地域差异[5]。国内尚无对其的多中心、联合、随机对照研究。肺间质异常在高分辨率CT(HRCT)中表现明显，高达90%的SSc患者出现间质异常，但只有40%的患者会出现有临床意义的ILD[6]。ILD可在任何SSc患者中发生，但在弥漫性皮肤SSc患者、抗Scl-70/抗异构酶I抗体患者和无抗着丝粒抗体患者中发生ILD的风险增加。肺动脉高压在SSC-ILD患者中很常见，并与高死亡率相关，可能与潜在的SSc或ILD相关，也可能与潜在的SSc-ILD无关[7]。虽然ILD可能在病程的任何时刻发生，但在SSc早期发生ILD的风险最大，因此在确诊后的头3年应密切监测患者[8,13]。一旦诊断为SSc-ILD，患者的临床病程变化大，难以预测，对SSc-ILD患者疾病进展的监测非常重要，在Distler Oliver等人的研究中，回顾了定义SSc-ILD疾病进展的方法后提出：用力肺活量(FVC)从基线水平下降≥10%，或FVC下降5-9%伴一氧化碳扩散能力下降≥15%代表进展。HRCT中ILD的影像学范围的增加也代表着疾病进展。非洲裔美国人、高龄、弥漫性皮肤硬化、IL-6、低基线FVC、低基线DLCO、 HRCT上ILD的程度等与疾病进展相关，但对于使用何种诊断工具或监测的频率没有一致意见[9]。

2 SSc-ILD的病理生理学（主要表现炎症化和纤维化过程对肺纤维化影响）

SSC-ILD的发病机制尚不清楚。它被认为与内皮细胞、淋巴细胞/单核细胞和成纤维细胞之间的异常相互作用有关，导致成纤维细胞在组织缺氧和血管高反应性的背景下过度产生细胞外基质[10]。SSc-ILD被认为是纤维化、自身免疫、炎症和血管损伤之间相互作用的结果。最初是肺泡上皮或血管系统的损伤，随后是免疫系统的异常激活，从而促进成纤维细胞的募集和激活，细胞外基质的过度生成，最终由疤痕取代正常的肺结构[11]。SSc-ILD的病理分型可同IIP，2013年美国风湿病学会(ACR)和欧洲呼吸学会重新修订IIP分类后有以下几个主要的病理学分型：特发性肺纤维化(IPF)、非特异性间质性肺炎(NSIP)、普通性间质性肺炎(UIP)、隐源性机化性肺炎(COP)、脱屑性间质性肺炎(DIP)等，少见的有淋巴细胞性间质性肺炎(LIP)等。SSC-ILD 中多数为NSIP或UIP[12]。SSC-ILD的预后比特发性肺纤维化好得多[96]，SSCILD中NSIP类型的患者与UIP类型的患者的死亡率相似[13]。

3 SSc-ILD的临床表现

SSc-ILD典型的临床症状为干咳、胸闷、活动后气促、呼吸困难、发绀、双肺底听诊闻及爆裂音、杵状指，常合并多系统受累表现如皮肤硬化、手指肿胀、指尖溃疡、环状毛细血管扩张、异常甲襞毛细血管异常、雷诺现象、消化系统症状、肾脏危象等[2]。但在疾病的初始阶段，相当比例的SSc-ILD患者是无症状的。ILD的范围小至没有临床意义的局限性肺部疾病，大至严重的肺部纤维化甚至导致呼吸衰竭，取决于ILD的检测方式[10]。

4 SSc-ILD的常用检测方式

4.1 血清学

SSc病程的不确定性和潜在严重疾病表现的发展有关。目前最常用的预测病程的预后因素是自身抗体，其中以抗着丝粒(ACA)、抗拓扑异构酶(ATA)和抗RNA聚合酶III(ARA)最为普遍，这些自身抗体可在50%以上的SSC患者中检测到。ATA与DcSSc、ILD和指端溃疡相关。大约三分之二的抗拓扑异构酶-1阳性患者最终发展为中度到重度ILD。ACA与LcSSc相关，LcSSc通常比DcSSc预后更好。但ACA不是SSc特有的，ACA的存在与较低的炎症状态相关，与LcSSc患者观察到的较轻的表型一致。多达一半的DcSSc患者最终发展成严重的肺纤维化，lcSSc患者肺纤维化的频率大约是dcSSc患者的一半。其他不太常见的抗核抗体，如抗U11/U12核糖核蛋白(RNP)抗体或抗Th/抗RNP抗体也与肺纤维化有关。有趣的是，抗着丝粒抗体(ACA)或抗RNA聚合酶III抗体(ARA)的存在似乎与严重的肺纤维化呈负相关[13,14]。这些抗体的存在可以帮助临床医生识别不同风险的病例，并加强对呼吸道症状的进一步研究。

4.2 肺功能

肺功能对诊断SSc-ILD无特异性。在SSc-ILD中，肺功能在ILD的早期可能是正常的，肺功能正常不能排除SSc-ILD。随着ILD进展，肺功能表现为弥散功能下降、限制性肺功能障碍、低氧血症，表现为用力肺活量(FVC)降低，1秒用力呼气量FVC/FVC比值正常或略有增加。肺一氧化碳弥散量(DLCO)尤其重要，因为它可以评估肺泡和内皮之间的间质间隙以及肺血管床的完整性，可能是SSC中肺损害恶化的最敏感的检测[15]。Caron M等人收集SSc-ILD肺功能资料拟寻找评估病情进展的最佳肺功能指标，发现FVC和DLCO均为SSC-ILD的一种测量手段，直到2010年，对FVC作为终点事件的研究超过了DLCO，但现有证据并不压倒性地支持一种肺功能指标作为SSC-ILD的最佳替代标记物[16]。因此，临床医生在评估ILD时，需联合患者FVC、FVC1、DLCO以及其他肺功能指标如肺总量等综合分析。而肺功能因其无创、简便、可重复等优点，其评估在SSc-ILD进展中仍很重要。

4.3 胸部高分辨率CT（HRCT）

胸部HRCT比胸部平片或常规CT检查敏感性更高，且具有低采样和低放射剂量，是重要的非侵入诊断方法，被认为是诊断间质性肺病的金标准[17]。SSc-ILD在胸部HRCT上观察到的最常见的影像类型是非特异性间质性肺炎(NSIP)。ILD早期在影像学上主要表现为磨玻璃影、其次是小叶间隔增厚、或网状改变，晚期表现为牵拉性支气管扩张、囊性改变和明显的蜂窝状改变。病变部位通常开始于肺外周、基底部等，逐渐向中央、前部、远端发展[18]。确诊SSc后，若患者出现咳嗽、气促、胸闷、呼吸困难等表现应尽早完善胸部HRCT；当临床上出现有意义的肺功能下降或可能归因于SSC-ILD的新症状出现时，应重复进行HRCT。

当发现患者有相关SSc临床表现时应及时完善血清学检查，明确其是否为SSc。但仍有一部分SSc患者以ILD为唯一首发表现，SSc-ILD预后比IPF好，故需完善肺功能、胸部HRCT来明确ILD类型，并结合相关检查除外CTD，以选择合适的治疗方案。

5 SSc-ILD的诊断

目前尚无诊断SSc-ILD的具体标准。目前多采用风湿科、呼吸科、放射科、检验科等多学科联合进行SSc-ILD的诊断。首先明确SSc的诊断，根据2013年，欧洲风湿病联盟和美国风湿病学会修订的SSc的诊断标准进行诊断[2]。确诊IDL时，需根据患者的临床表现、HRCT的影像学特征以及肺功能结果来综合确定。由于胸部HRCT阅片及肺功能报告解读的专业性，建议首诊时由多学科医师共同参与诊断过程[19]。SSc常合并心血管并发症，如肺动脉高压，肺活检作为一种有创的检查方式，增加了死亡率。肺活检对诊断ILD获益程度存在争议，除非胸部HRCT表现不典型或存在难以鉴别的诊断时，一般SSc很少行肺活检[8]。

6 SSc-ILD的治疗

6.1 糖皮质激素(GC)

GC被广泛用于治疗SSC-ILD，尽管GC治疗的疗效存在争议，但它们在大多数临床试验中仍在经验性地使用，包括与免疫抑制药物联合使用[20]。GC对早期肺泡炎和细胞渗出阶段有效，对出现肺纤维化患者效果欠佳，对组织学类型为NSIP及OP效果较好，对UIP效果欠佳。且这种治疗方案与较高的感染率和硬皮病肾危象相关，故应根据患者病情选择GC的具体剂量及用药方式。

6.2 免疫抑制剂

免疫抑制是治疗SSc-ILD的基石，免疫抑制的获益得到了观察研究和回顾性研究结果的支持。外国两项SSc-ILD的随机、双盲、平行对照试验[21-22]证明显了吗替麦考酚酯(MMF)和环磷酰胺(CYC)对SSc-ILD的疗效。MMF是一种肌苷单磷酸脱氢酶抑制剂，具有靶向抗纤维化、免疫抑制的作用。在SLS II研究[22]中，142名SSc-ILD患者被随机分为口服MMF24个月或口服CYC12个月，然后服用安慰剂12个月，主要终点是24个月时预计FVC的百分比。MMF治疗使FVC和呼吸困难明显改善，两组之间没有差异。与CYC相比，MMF的安全性和耐受性更好。但MMF与胃肠道紊乱、骨髓抑制和感染风险增加有关。MMF许多观察性研究为其治疗SSC-ILD提供了令人鼓舞的结果，许多专家将其用作一线治疗。CYC主要用于进展性SSc-ILD患者，但因其毒性，CYC的剂量和疗程必须根据临床情况和反应单独定制。典型的方案建议CYC治疗6-12个月，然后改为另一种药物进行维持治疗，通常是MMF或AZA[23]。硫唑嘌呤(AZA) 由于缺乏有意义的研究，AZA通常不被用作治疗SSC-ILD的一线药物，除非患者不能耐受CYC或MMF。但有些专家意见建议，AZA可以考虑用于维持治疗，特别是用于不能耐受MMF和CYC的患者[24]。

6.3 抗纤维化药物

尼达尼布是一种酪氨酸激酶抑制剂，有抑制纤维化、抗炎和血管重塑的作用。SENSCIS试验证明了尼达尼布对SSc-ILD的疗效[25]。除了被批准用于IPF的治疗外，2019年9月，美国食品和药物管理局批准了尼达尼布作为治疗SSC-ILD患者的药物。

吡非尼酮是一种口服活性小分子，可抑制促纤维化和炎性细胞因子，确切的作用机制尚不完全清楚。因IPF和SSc-ILD有重叠的致病机制，吡非尼酮治疗SSc-ILD可能有效，目前硬皮病肺研究III正在调查吡非尼酮与安慰剂在接受MMF治疗的SSC-ILD患者中的效果[26]。

6.4 生物制剂

利妥昔单抗(RTX)，是一种抑制B淋巴细胞活性的单克隆抗体，发挥免疫抑制作用。RTX在抗合成酶和硬皮病中显示出ILD的稳定或改善。Robles-Perez等人的研究中包含了18例等待肺移植的严重CTD-ILD患者，经RTX治疗后随访2年，发现RTX可被认为是等待肺移植的CTD-ILD患者的抢救治疗[27]。 托珠单抗(TCZ)是一种抗IL-6受体的单克隆抗体，具有抗炎和抗纤维化作用。一项II期试验和项III期试验都显示出对肺功能(FVC)在统计学意义上的显著改善[26]。目前需要更多的研究评估RTX以及TCZ对SSc-ILD的疗效及安全性。

6.5 其他治疗

造血干细胞移植(HSCT)具有强烈的免疫抑制作用，在进行性肺纤维化的DcSSc高危患者中，HSCT与长期存活率的显著改善有关。自体干细胞移植国际硬皮病建议，快速进展性SSC患者推荐HSCT治疗，同时强调需要仔细评估患者的风险-获益情况[7]。肺移植是对抗炎、抗纤维化治疗效果差或终末期肺病的最后治疗方式。Jablonski Renea等人[28]研究了肺移植在SSc患者中数据后提出，支持肺移植作为SSc-ILD患者最后治疗的安全性，但需选择合适的肺移植的SSc患者。但SSc常合并胃食管反流、肺动脉高压、心血管疾病等，应注意肺移植的排除标准、术后病人的管理等。需要多中心和前瞻性的队列来丰富肺移植领域知识。

SSc累及多器官、多系统，呼吸系统常受累。ILD是最常见肺部受累情况，也是SSc的主要死亡原因之一，在确诊SSc时应完善肺功能、胸部HRCT等，评估ILD是否有快速进展的可能性。SSc是罕见病，SSc-ILD的诊断需要联合风湿病学科、呼吸科、放射科等多学科参与，以提高对其诊疗水平。目前治疗方法主要为激素加免疫抑制剂，在安全性和疗效上吗替麦考酚酯超过环磷酰胺成为一线治疗选择。抗纤维化药物和生物制剂为治疗SSc-ILD提供更多选择。