高超，张菊，曹胜操，秦海军，栾新平*

(1.新疆医科大学，新疆 乌鲁木齐；2.新疆医科大学第二附属医院，新疆 乌鲁木齐；3.新疆医科大学第一附属医院，新疆 乌鲁木齐)

1 概述

脑性瘫痪(cerebral palsy 简称CP)是指围生期前后，胎儿或婴儿早期大脑发育未成熟阶段，脑部受到非进行性的损伤如缺血缺氧、高胆红素脑病等原因引起的永久性脑损害导致的中枢神经损伤，致持续存在的中枢性运动和姿态发育异常、活动受限症候群，形成以运动障碍和姿势异常为主要表现的综合征。目前脑瘫在我国不同地域的发病率不同，脑瘫世界范围内脑瘫发病率约1%-4%[1]。且与各地区经济卫生水平直接相关[2]。如我国的西北新疆地域流行病学调查结果，特别是在基层卫生条件、孕期管理及生活习惯与经济发达地区有显著差异的情况下，导致脑瘫发病率处远高于全国其他地区。脑瘫患儿丧失劳动力及因父母照顾患儿所损失的费用更是无法估量[3]，有从经济领域分析的文献指出脑瘫儿童直接产生的医疗负担约为无脑瘫儿童的近20倍[4]开展在沿海经济较为发达地区与西北部地区的数据结果存在显著差异，基本呈东南低，西北高的地域情况[5][6]。

2 神经外科治疗方案

2.1 小儿脑瘫的临床手术治疗与依据

目前阶段通过临床表现及影像学研究发现，新生儿在2岁之前大脑发育处于高速成熟期，随后发育速度放缓，并且在学龄前达到接近成熟的水平[7]，在早期的外科干预能够取得良好的神经发育预后，并且是能够在影像学上验证的[8]，但在临床治疗中发现患儿家长就诊时大多已在2岁以后，尽管如此，在2-6岁的区间内不论是手术及后续功能康复锻炼的效果多个功能维度评估效果上来看均较12岁以后效果较好[9]。所以脑瘫的治疗要把握住黄金治疗窗口，做到早发现，早诊断和早治疗。目前脑瘫的治疗以综合治疗为主，早期干预能够很大程度上减轻患儿的残疾程度，甚至达到生活自理，回归社会的治疗目的。但在脑瘫患儿的临床表现中，多数脑瘫患儿都伴有不同程度的肢体痉挛，而肢体痉挛是影响脑瘫康复疗效的主要原因之一，如若无法解除肢体痉挛，康复治疗往往难以取得长期稳定的疗效。

2.2 临床中的手术治疗方法

为解决脑瘫患儿手足严重痉挛，无法适应康复锻炼这一问题，有学者提出了使用神经外科手术干预脑瘫痉挛的治疗，最早是Bruning提出用切除颈动脉交感神经和颈上节交感神经在缓解血管痉挛治疗脑血管灌流疾病能够取得良好的疗效。在这一机制上，猜测应用在小儿脑瘫领域可能通过提升脑血管灌流以增加供氧，有益于患儿脑部的生长发育，我国神经外科在脑瘫领域引进该手术后，因能够有效改善脑瘫患儿的手足痉挛型和手足徐动型患者的临床症状，故命名为颈总动脉外膜交感神经网剥脱术(cervical perivascular sympathectomy，CPVS)，而痉挛型脑瘫患儿经该术式治疗后大部分都能够有明显改善临床症状。

2.3 中国CPVS手术的开展现状与效果

目前在我国已有定点医院开展了相关福利性手术，在大部分患儿身上取得了预期验证效果[10][11]，但仍有部分患儿在手术前后并无明显症状改善，目前CPVS的手术机制不明，主流学说有：(1)舒张颅内血管，使得脑血流量增加，改善脑部的微循环，改善大脑慢性缺氧；(2)弱化交感神经网络系统的上行性投射电兴奋活动，提升中枢的反应阈值，在降低大脑兴奋性同时降低耗氧量；(3)潜能神经元学说：结合了前两者的情况下，可能存在诱导潜能神经元的发育，随着患儿的成长发育，充分发挥大脑的代偿功能，特别是年龄越小，代偿的效果越好，在De Bode[12]的文章中指出大脑在损伤甚至区域性完全损毁后，大脑的神经细胞仍存在着长期发育可塑性，但受到年龄的影响。从而改善患者症状。

目前通过应用最新的单光子发射计算机断层摄影技术(single photon emission computed tomograph，SPELT)及率先应用了磁共振灌注造影成像(perfusion imaging，PWI)验证了脑瘫患儿偏瘫肢体对策大脑半球的血流灌注不足及应用CPVS手术后可使血管扩张改善半球血液循环证明灌流改善是存在的[13]。

3 胰岛素样生长因子-1的生物学作用

3.1 IGF-1在体内的作用过程

Nieto Guil AF[14]等通过中枢神经元培养过程中，观察在皮层发育过程中，神经元在极化、定向迁移和层状分化时候，IGF-1受体的激活情况对于神经反射轴及轴突有着重要影响，特别是在新皮层发育。如若缺乏IGF-1的影响，在分子生物学层面上高尔基复合体会因缺少IGF-1导致shRNA无法通过电刺激形成细胞轴突，从而导致神经元极性缺失而发育障碍并且这种IGF-1变化是一种动态变化，应是伴随着神经元发育的全程均存在动态变化IGF-1对于脑血流灌注目前也证明了具有高度相关。与此同时IGF-1还存在着在微血管损伤、神经炎症和血管性认知障碍方面具有重要影响，为了确认在IGF-1低表达状态下是否损害脑灌注自动调节保护，Toth P教授[15]通过建立长期输注血管紧张素II在对照组IGF-1缺乏小鼠中，脑血流量(CBF)的自动调节作用在缺乏IGF-1当中痉挛更加严重，自律调节功能受阻极为明显，通过实验阐述导致该现象产生的原因可能是因为缺乏IGF-1后，影响了大脑中动脉(MCA)的肌张力适应增加，涉及MCA中瞬时受体电位离子通道(Transient receptor potential ion channels，TRPC)通道的上调，并在下游通路中加剧了血脑屏障破坏和神经炎症(小胶质细胞活化以及促炎性细胞因子和趋化因子的上调)。这也可能是通过手术改善脑灌注后能够促进脑瘫患儿的中枢神经系统发育及解释影像学脑灌注显著改善的原因之一。近年已经有研究证明IGF-1水平是预测缺血缺氧性脑病的病情程度的因素之一[16]，除不论是急性期、恢复期均与健康人有明显统计学差异外，IGF-1的血清水平是持续在中枢神经系统中起保护作用，与新生儿缺血的病理生理全过程密切相关[17]，如果能将IGF-1的血清学变化证明与脑瘫患儿的预后验证存在指标关系，对于现有脑瘫患儿的预后评估则能够添加新标准。故如能从血清学方面测定IGF-1在CPVS术前术后的变化值，可在前期验证通过CPVS前后影像学检查证明的改善脑瘫患儿脑血流灌注后[18]，进一步证明是否通过改善IGF-1的提高及进一步诱导强化中枢神经系统皮层功能神经元的发育。

3.2 脑瘫儿童神经发育与胰岛素样生长因子-1的关系

在相关动物模型实验中切除小鼠的双侧上、中交感神经节后，去甲肾上腺素类神经不久就会消失，但肽类神经仍存在，并且会随术后时间的增长而增加[19]，因此推测神经递质的改变也在其中，例如胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)这类肽类神经递质，因为IGF-1不仅作为神经传导递质，同样对于神经元的功能及发育有着重要的影响。

IGF-1属于胰岛素家族成员之一。IGF-1 轴在哺乳类动物生长、发育过程中具有重要作用，不仅影响大脑组织细胞发育和髓鞘形成，还能够调节神经细胞生成来决定大脑可塑性[20]。IGF-1 有着神经细胞保护功能[21][22][23][24]，能通过阻止钙离子通道开放抑制神经细胞凋亡，在新生大鼠缺氧模型建立后通过外源性注射IGF-1能够为脑部的少突胶质祖细胞(OPC)提供神经保护，并改善其功能[25]，目前推测IGF-1的动态变化有临床改变意义，能够用于脑瘫患儿的诊断、预后以及治疗监测，为临床应用重组IGF-1治疗脑瘫患儿提供理论依据，具有较高临床参考价值。目前考虑脑瘫发育障碍可能存在关联，特别是发现了IGF-1水平与儿童的成长发育密切相关来佐证这一点[26]。王军教授完善了健康儿童与脑瘫患儿的血清学IGF-1结果显示脑瘫患儿的IGF-1 与健康儿童之间有明显差异[27]在临床中发现在身体发育明显迟缓的脑瘫患儿当中，运动和认知障碍严重程度与IGF-1呈负相关，说明脑瘫患儿可能存在IGF-1轴受损。特别是运动和认知功能损伤严重的患儿IGF-1分泌水平明显降低，影像学验证后多数提示脑瘫患儿在丘脑区有不同程度的损伤。CP 患儿血清IGF-1水平显著高于健康对照组，并发现随IGF-1水平的升高，CP组患儿除了适应能力外其大运动、精细动作、语言社交行为评分显著升高，Lu WJ教授[28]通过建立缺血模型，通过ELISA技术分析了缺血性中枢神经系统病变，发现了与对照组相比，缺血细胞更严重的情况下，IGF-1的血浆水平会更高，这说明与细胞缺血状态是密切相关的。IGF-1是损伤后代偿升高的保护性肽类神经递，在不同IGF-1浓度持续影响下与成年后智力及运动发育水平具有相关性。动物模型上观察到缺氧后 IGF-1表达阳性的开始细胞减少，但IGF-1的受体表达反而却有上升的趋势[29]。变化主要是以胼胝体及脑室周围白质部位明显，CT上显示脑白质出现液化疏松、脑室扩大等形态学病理变化，凋亡细胞计数在损伤后显著增多，该动物实验提示IGF-1在未成熟大鼠慢性缺氧缺血脑损伤的发病机制中具有重要作用，为早产儿脑损伤的防治提供了线索。目前发现IGF-1对认知产生效应的原因应为增加母细胞增殖和海马齿状回中新生神经元、少突胶质细胞和血管的数量有关，这同样能从神经发育的角度解释脑瘫患儿在生长发育过程中持续变化，特别是中枢神经系统功能障碍的成因[30][31]，所以吴至凤教授[32]进一步通过研究发现脑瘫伴体格发育迟缓、重度粗大运动功能障碍及明显MDI 指数落后的儿童存在IGF-1 轴受损，提出血清学IGF-1低下可能是脑瘫儿童运动伴认知水平低下的原因之一。当脑瘫患儿出现重度粗大运动功能障碍和发育指数明显落后时，可以尝试进一步检查IGF-1 轴功能，尽早开展包括手术及康复锻炼在内的针对性治疗，尽可能纠正患儿出现的运动和智力障碍，在成年前促进大脑及肢体的发育。

4 CPVS手术应用中的评价方式

脑瘫患者的术后康复指标不能仅仅从血清学IGF-1水平来单指标评估，同时还需要将其本身手术前后及术后半年的临床表现评分去评估患儿的手术改良效果，并将其与研究的血清学指标项结合，以期望探索出血清学指标与临床手术的康复效果的直接关系。粗大运动功能分级系统(Gross Motor Function Classification System，GMFCS)[33]对于CPVS手术的评估效果，更贴近于中国临床，在完善血清学检查的数据结果同时，应该还能够结合患儿的家庭经济状况、后续康复依从性、营养状况等多因素，后续我们在手术的前后，将粗大运动功能分级系统及血清学数据加入一同评估，可以同时对血清学与其术后功能评分相结合并探索术前、术后血清学IGF-1等指标的变化，与长期患儿的恢复效果有无关联，以期后续在筛选脑瘫患儿进行手术前，能够对术后效果进行综合评估，甚至在继续建立缺氧脑瘫小鼠模型对其进行外源性IGF-1干预，以期验证是否能提升治疗效果。

5 展望与讨论

目前尽管对导致脑瘫的病因有了深入地了解，并提出了一定的干预治疗的方法，但脑瘫仍难以取得良好的预后，是神经外科难以攻克解决的问题，临床上也尚未发现可以彻底治愈的治疗方法。遗留的症状对患儿及家庭乃至全社会都是沉重的负担，总之，外科CPVS手术治疗是少数得到医院临床验证对于脑瘫治疗有效的方法之一，大部分能够有效缓解患者症状，通过选择对症治疗、个体化手术方案，提高发育阶段的智力及肢体功能。但对于手术前后所导致临床症状改善的具体机理及实验室数据并无相关研究，接下来的临床实验中将对CPVS临床试验及血清学IGF-1变化的进一步研究，可以帮助临床选择最佳的手术方式，评估手术指征及预后，尤其有助于处于幼年时期的脑瘫患者尽早获得自理能力，减轻家庭负担，尽可能回归社会。