周小雪，孙海瑞，郝晓艳，阮燕萍，张烨，何怡华

1 病例

病例1，孕妇28岁，孕1产0，孕31周，自然受孕，无孕期不良因素。唐氏筛查低风险。因产科超声筛畸发现主动脉弓缩窄转诊到我中心进行胎儿心脏超声检查。胎儿超声心动图所见：主动脉瓣回声增强，开放略减低；主动脉横弓内径4.1 mm，峡部内径约2 mm，略小于左锁骨下动脉；动脉导管增粗。频谱多普勒示：主动脉瓣上流速较肺动脉瓣上流速增高约97 cm/s；主动脉弓峡部舒张期流速增快约29 cm/s。胎儿超声心动图示：主动脉缩窄并主动脉瓣狭窄可能，动脉导管增粗。

病例2，孕妇27岁，孕3产2，孕周24周0天，自然受孕，无孕期不良因素，染色体检查情况未知。胎儿超声心动图所见：仅探及一个心房和一个心室及一组房室瓣启闭，主动脉和肺动脉从单心室平行发出，主动脉较肺动脉明显细小，以主动脉弓和峡部为著，主动脉瓣环径2.3 mm，升主动脉内径2.6 mm，主动脉弓内径1.4 mm，主动脉峡部内径0.7 mm。胎儿超声心动图示：单心房，单心室；升主动脉及主动脉弓发育不良。

病例3，孕妇26岁，孕1产0，孕周26周3天，自然受孕，无孕期不良因素，唐氏筛查结果为低风险。胎儿超声心动图所见：二尖瓣环处见一膜性结构，未见明显启闭运动，主动脉内径小，主动脉瓣环径1.9 mm，升主动脉内径1.9 mm，主动脉峡部内径1.4 mm，主动脉瓣叶显示不清，未见瓣叶启闭运动。彩色多普勒血流示：二尖瓣及主动脉瓣未见明显血流通过，卵圆孔血流受限（左向右），主动脉弓内见血流逆灌。胎儿超声心动图示：左心发育不良综合征，主动脉弓缩窄。

上述3例孕妇及家属均选择终止妊娠，其中第1和第2例家属同意行尸检并签署尸检知情同意单。尸检结果：病例1胎儿主动脉弓缩窄，主动脉弓畸形血管分支。病例2：尸检发现主动脉瓣及二尖瓣闭锁，左心室狭小，升主动脉及主动脉弓狭窄，卵圆孔呈闭合状态，左心耳极小，尸检结果为左心发育不良综合征。对于病例1，超声漏诊主动脉弓畸形血管分支，对于病例2，超声误诊为单心房、单心室。

此3例家属签署胎儿心脏基因检测知情同意书，同意通过脐带等生物标本进行遗传学检测。采用拷贝数变异测序（CNV-Seq）和全外显子测序（WES）检测，以检测非整倍体，拷贝数异常及单基因变异，具体流程见文献[1]。遗传学结果：病例1 CNV-Seq结果示：胎儿11q23.3-q25区域存在约13.75Mb的缺失，同时发现在19q13.43区域约2.77Mb的重复，根据其11q23.3-q25缺失区域，最终诊断为Jacobsen综合征（表1，图1）；病例2 CNV-Seq结果示：胎儿11q24.2-q24.3区域存在约11.55 Mb的缺失，并以此诊断为Jacobsen综合征（表1）；病例3 CNV-Seq结果示：胎儿11q24.2- q25区域存在约8.2Mb缺失，同时在7p22.3区段存在约2.5Mb的重复，根据其11q24.2-q25缺失区域诊断为Jacobsen综合征（表1）。

2 讨论

2.1 Jacobsen综合征发病机制及临床特点 Jacobsen综合征（JBS）由Jacobsen于1973年首次报道[2]。致病原因为11号染色体长臂远段5～20Mb缺失，以末端缺失为主，关键区域为q23-qter[3]。JBS可单独发生，也可合并其他染色体异常。本组案例的2例（病例1和病例3）分别合并19号和7号染色体末端重复，提示其来源可能是父母一方平衡易位造成胎儿异常，但两例父母均未再做相关检查。

本病最常见的临床特征包括出生前和出生后的身体生长迟缓、精神运动迟缓和特征性面部畸形（颅骨畸形、上睑下垂、宽鼻桥、短鼻、耳低置、旋转耳等）[4]；血小板功能异常、血小板减少或全血细胞减少通常在出生时出现；另外患者可有心脏、肾脏、胃肠道、生殖器、中枢神经系统和骨骼的畸形；眼部、听力、免疫学和激素问题也可能存在。几乎所有患儿都有面容异常，56%的患儿有先天性心脏病，其中最常见为室间隔缺损和左室流出道梗阻畸形（主动脉瓣或二尖瓣异常，shone综合征，左心发育不良综合征等）[5]；97%的患儿有脑发育迟缓[4,6]；94%的患儿出现血小板数目减少或功能减低。本研究中3例患儿均为左室流出道畸形，于产前均行终止妊娠，未能获得产后患儿面部、神经系统等心外异常的资料。研究显示不同临床表型与缺失的基因类型及缺失片段大小有关。其中，Krasner等[7]对小鼠研究发现，BARX2基因为导致特殊面容的候选基因，但在无BARX2基因异常的患儿中也有类似面部畸形；11q末端的ETS1基因可能是导致先天性心脏病的关键基因[8-10]；Grossfeld等[11]认为B3GAT1基因是智力障碍的重要候选基因。本病死亡最常见的原因是先天性心脏病和出血[11]，有关报道显示已出生儿童中95%的死亡患儿有先天性心脏病[5]。

表1 3例胎儿遗传学检测结果及超声表现

图1 病例1JBS患儿的微阵列分析图

2.2 Jacobsen综合征的产前诊断 目前关于JBS的产前诊断报道较少，胎儿心血管系统异常是常见临床表现，且多为严重的心脏异常，Chen等总结产前诊断为JBS的14例胎儿中，2例左室发育不良，2例左心发育不良综合征[12]；陈武斌等[13]研究4例诊断为JBS胎儿的心脏发育异常中，1例为单心室，1例为主动脉狭窄，1例为主动脉弓缩窄，1例为左心发育不良综合征。本研究中，1例为主动脉缩窄，1例超声诊断为单心房、单心室并升主动脉及主动脉弓发育不良，但尸检证实为左心发育不良综合征，1例为左心发育不良综合征，为胎儿期诊断JBS中常见心脏异常的临床表型。由于左心发育不良综合征为致死性心脏异常，多出生后不久死亡，且室间隔缺损不能再胎儿期100%排除，所以以往报道儿童的先天性心脏病中室间隔缺损较胎儿期常见[2,5]。

2.3 Jacobsen 综合征心血管异常的治疗与遗传学咨询 由于JBS心血管异常程度不等，治疗方式存在差异。JBS中先天性心脏病类型主要为室间隔缺损和左室流出道梗阻性疾病，绝大多数需手术治疗，因此对于JBS患者行早期诊断，特别是对于缺失区段较大的患者能够进行产前诊断，可避免严重先天性缺陷患儿出生。由于94%的JBS患者出现血小板减少性紫癜或血小板功能失调，因此术前血小板检查及术中、术后护理至关重要。在JBS患儿中大部分染色体畸变为新发[6]，但也有报道父亲或母亲遗传学检测诊断为JBS，其子代也诊断为JBS患儿[2,14]。故有JBS高危家族史的家庭，若再次妊娠，应尽早行遗传学检测；无高危家族史家庭，若出现左室流出道梗阻性疾病时应行遗传学检测排除JBS等染色体疾病[15]。