黄永亮，程 希，刘姝芩，郑 绘，袁 丽，宋 英

（成都中医药大学附属医院，四川成都 610072）

中药注射剂是中药现代化的重要成果,是传统中药与现代制剂技术相结合的产品,近年来因其具有作用迅速、疗效确切、生物利用度高等特点,在治疗常见病、多发病、抢救急重症患者时发挥了独到的作用［1］。但近年来中药注射剂不合理使用及不良反应现象经常出现,故如何正确合理使用该类制剂成为临床用药管理高度重视的问题。

注射用红花黄色素是以中药红花为原料制备的中药注射剂,其主要成分为羟基红花黄色素A、红花醌苷等,功效活血、化瘀、通脉,用于治疗冠心病稳定型劳累性心绞痛（中医辨证为心血瘀阻证,症见胸痛、胸闷、心悸）,临床应用极为广泛,使用量在中药注射剂中长期排名前三,但由此也产生了许多超说明书使用的情况。为了保障临床合理用药,本研究对某三甲中医院一季度注射用红花黄色素临床用药情况进行分析,并结合说明书、参考文献探讨其合理性,以期为该制剂临床应用、医嘱审核等工作提供参考,现报道如下。

1 临床资料及方法

利用医院HIS系统提取2019年一季度使用注射用红花黄色素患者的全部病历信息,提取药物使用具体信息以分析临床用药合理性,包括患者基本信息（分析用药风险）、诊断、辨证、剂量、频次、溶剂、用药疗程。由于目前对该制剂与其他药物合并用药的研究较少,故暂不对其进行研究。

该院所用注射用红花黄色素为粉针剂,说明书明确“用于冠心病稳定型劳累性心绞痛。中医辨证为心血瘀阻证,症见胸痛、胸闷、心悸”,溶剂为0.9%氯化钠注射液250 mL,用法用量为“静脉滴注,每次150 mg,每日1次,14 d为1个疗程”。

2 结果

2.1 患者分布及确诊 共收集病历1 072例,主要分布于内分泌科、呼吸内科、感染科、疼痛科、心血管科、血管外科、神经内科等科室,而且推拿科、针灸康复科等中医特色科室也有较多使用,其给药频次、单次用量均符合说明书要求。具体见表1。

2.2 超说明书用药分布 在注射用红花黄色素临床应用过程中,给药溶剂、用量、频次、滴注速度等均符合说明书要求,但在适应证、给药方案等方面存在超说明书现象,其中超适应证、超疗程用药分别占18.3%、4.2%,几乎覆盖了所有科室。具体见表2。

2.2.1 超适应症用药分析 注射用红花黄色素说明书中规定,该制剂用于治疗冠心病稳定型劳累性心绞痛,中医辨证为心血瘀阻证。除此之外,注射用红花黄色素还常用于治疗骨科疾病、脑病、肾病、血管病等辨证为血瘀证者。

表1 注射用红花黄色素使用患者分布及确诊

表2 注射用红花黄色素超说明书用药分布

2.2.1.1 骨科疾病 注射用红花黄色素在临床上普遍用于治疗颈椎病、腰椎间盘突出症、股骨头坏死等瘀血阻滞型骨科疾病,疗效良好,可能与红花黄色素活血化瘀、通脉止痛功效有关。研究表明,红花黄色素可改善微循环,增加组织供血供养［2］,其主要成分红花黄色素A可调节ERK1/2、JNK和p38蛋白表达以治疗动物激素性股骨头缺血坏死［3］,并通过调节细胞DNA及蛋白质表达来促进骨髓间充质干细胞成骨分化,有益于骨骼生长［4］,但由于缺乏可靠的循证医学依据,故仍有待进一步研究。

2.2.1.2 脑血管意外性疾病 红花黄色素具有抗凝血、抗血小板活化及聚集作用［5］,故对缺血性脑卒中具有一定疗效。李媛媛等［6］通过Meta分析发现,注射用红花黄色素用于急性脑梗死时可提高总有效率,不良反应较少；王艳等［7］报道,该制剂辅助治疗急性脑梗死并发脑心综合征具有较好的疗效；何其胜等［8］对90例伴应激性高血糖急性脑梗死（ACI）患者进行临床观察,发现它可有效调节糖代谢及C-肽水平,改善凝血功能及血液流变学。另外,注射用红花黄色素联合依达拉奉或丹参多酚酸盐治疗急性脑梗死可显著提高有效率,改善患者神经功能、血脂水平及血液流变学,不良反应率较低［9-11］；联合脑苷肌肽治疗缺血性脑卒中时,可显著改善患者神经功能,其机制可能与改善血管内皮功能与应激反应有关［12］。

蒋玲霞等［13］报道,头皮穴位及肢体穴位注射红花黄色素对治疗亚急性脑梗死、促进神经功能恢复具有积极意义,其主要成分羟基红花黄色素A可改善急性缺血性中风血瘀证患者临床症状,其作用机制可能与减轻氧化应激损伤有关［14］,在动物模型中能通过抑制蛋白质氧化/硝化、12/15脂氧合酶及血脑屏障破坏来发挥神经保护作用［15］,在体外BV2小胶质细胞模型中可显著抑制缺氧葡萄糖剥夺诱导的神经炎症反应,从而发挥神经血管保护作用［16-17］；另1种成分红花黄色素B可通过调节AMPK/NF-κB活性来减少炎性细胞因子表达,从而减轻动物脑缺血再灌注损伤［18］。由此可见,注射用红花黄色素用于治疗脑血管意外相关疾病也具有较充分的基础理论和临床证据,故神经内科医师将该制剂用于治疗脑梗死,也取得了良好疗效。

2.2.1.3 慢性肾功能衰竭 肾脏局部高凝状态和肾小球内高压为慢性肾功能衰竭的重要致病因素,会导致患者代谢异常,血浆黏度升高,造成肾脏微循环障碍,从而引起肾小球硬化及进一步肾脏功能损害。红花黄色素具有抗凝血、抗血小板作用,可缓解肾功能损伤,任小军等［19］报道,注射用红花黄色素在治疗肾病综合征时,对改善患者高血脂、高凝状态有确切疗效；孔锐［20］发现,原发性肾病综合征患者在常规治疗的基础上加用注射用红花黄色素后,可显著改善血液流变学指标。但它是否为慢性肾功能衰竭治疗方案中的优选药尚缺乏有效证据,仍需作进一步研究。

2.2.1.4 血管疾病 本研究发现,有部分患者发生颈总动脉粥样硬化、下肢动脉硬化闭塞、下肢静脉血栓等血管栓塞性疾病。注射用红花黄色素说明书明确该制剂具有活血、化瘀、通脉作用,而且这些疾病与冠心病同属血脉瘀阻证；动物实验也表明,它可能通过调控脂质代谢和肝中MMP-9/TIMP-1平衡,并抑制血清HIF-1α、VEGF、VCAM-1、PF4水平,从而延缓动脉粥样硬化进展［21］。因此,虽然注射用红花黄色素治疗血管疾病为超说明书用药,也具有一定合理性。

2.2.1.5 糖尿病并发症 本研究发现,部分患者发生的糖尿病视网膜、糖尿病血管病变是糖尿病常见并发症,辨证大多为气虚血瘀及气滞血瘀,与注射用红花黄色素主要功效相符,故理论上该制剂具有治疗作用。杨灿菊等［22］临床研究表明,注射用红花黄色素治疗糖尿病下肢血管病变时可使足背动脉管径增宽,血流峰时速度减慢,血流量增加,从而发挥治疗作用；陈燕等［23］报道,该制剂可通过抑制p38MAPK信号通路来保护糖尿病大鼠视网膜神经节细胞,减少凋亡,为其在糖尿病视网膜病变中的应用奠定了基础；Meta分析表明,该制剂单独使用或联合其他中医疗法及西药治疗糖尿病肾病均有较好疗效,呈现协同作用,并能降低西药毒性反应［24-25］。目前,缺乏治疗糖尿病视网膜病变、糖尿病血管病变的中成药,故可尝试将注射用红花黄色素纳入相关治疗方案,并观察临床疗效。

2.2.1.6 其他疾病 注射用红花黄色素还被用于治疗肝硬化、慢性支气管炎急性发作、肺间质纤维化、慢性阻塞性肺病、哮喘、带状疱疹、十二指肠溃疡、水肿、面神经炎等疾病,而且患者辨证均非血瘀证。医师多从活血化瘀有利于疾病恢复的角度进行用药解释,但目前尚无证据证明注射用红花黄色素治疗上述疾病有效,可认定为不合理用药。因此,在有相关药物可供选择的情况下,应对这些不合理用药现象进行干预,从而提高用药合理性和有效性。

另外,有少数患者发生高血压性心脏病、心律失常,或合并严重高血压,而注射用红花黄色素说明书注意事项明确指出,合并高血压（收缩压≥180 mmHg,舒张压≥110 mmHg,1 mmHg=0.133 kPa）、重度心律失常者应慎用该制剂。因此,在存在禁忌症而又无证据表明必须使用注射用红花黄色素的情况下,应尽量避免使用该制剂,否则均为不合理用药。

2.2.2 给药方案超说明书分析 注射用红花黄色素说明书明确,该制剂用法用量为静脉滴注,每次150 mg,每日1次,14 d为1个疗程。由表2可知,所有病例在溶剂、给药剂量和频次、滴注速度等方面均符合说明书要求,但有45例用药时间不合理,主要为超疗程用药,各科室患者平均用药时间在3～18 d范围内,有些甚至超过30 d,而且未对疗效进行评估,这会对治疗方案的效果、经济性等方面产生不利影响,同时也大大增加不良反应发生的可能性。

3 结语

本研究抽取了某三甲中医院一季度使用注射用红花黄色素的所有病例,对其用药方案进行了分析,发现本品超适应症应用情况较普遍,主要为脑梗死、颈腰椎病、血管疾病等。在临床实践中,导致超说明书用药的原因很多,不同情况应区别管理,具体如下。

3.1 基于中医辨证思维的超说明书用药 本研究病例中大多数超适应症用药为中医辨证,当辨证为血瘀证时可考虑使用注射用红花黄色素以达到治疗效果。从中医角度来说,该制剂用于血瘀证患者具有合理性,但中药注射液与传统中药复方具有本质差异,在缺乏临床试验及循证证据的情况下其合理性值得商榷。《中成药临床应用指导原则》 及最新发布的《关于印发第一批国家重点监控合理用药药品目录（化药及生物制品）的通知》 均强调,要依据中医理论选择适宜中成药,不能仅根据西医诊断［26］。因此,本研究认为对于此类疾病而言,在有适宜药品的前提下应避免超说明书用药,而在缺少适宜药品时可根据中医理论选用注射用红花黄色素,但应严格管理。

3.2 基于现代药理研究的超说明书用药 近年来,对中成药药理活性的研究已取得了长足进步,故根据作用机理结合疾病病机,可合理拓展其临床应用范围。但中成药作为现代制剂,其临床应用首先应以临床试验结果为指导,在缺乏高质量临床证据的情况下扩展药物适应症时应谨慎。注射用红花黄色素在治疗骨科疾病、慢性肾病等方面,仅有动物实验或临床观察等较低级别的循证证据,应仅作为缺乏对症药物情况的备选品种。

3.3 基于临床经验的超说明书用药 临床经验是医师工作中积累的宝贵财富,但如果未经系统整理和验证,则不应作为超说明书用药的依据,仅能作为在缺乏循证证据的情况下选择药品的参考。随着医保政策及医疗监管的严格执行,中医师应逐步重视掌握中成药超说明书使用依据,并进行严谨研究,将个人经验提升至更高的证据级别。

4 展望

中药注射剂是中药现代化的重要成果,临床优势明显,但也存在不良反应频发的弊端,其安全性日益受到社会各界的关注,故在临床使用中应更加审慎［27］。超说明书及不合理使用中药注射剂需引起高度关注,临床药师应针对适应证、给药方案、配伍禁忌等方面,对其临床使用的合理性进行全面监控。同时,医务部门也要加大中药注射剂临床合理应用的管理和宣传,为临床安全有效的应用和良好用药习惯的培养保驾护航。