黄燕 胡 丹

Noma于1983年首次在心肌中发现三磷酸腺苷(ATP)敏感性钾(KATP)通道后,人们相继证实了它也表达于骨骼肌细胞、胰腺β细胞、血管平滑细胞、血管内皮细胞等其他组织细胞。激活KATP通道可减少缺血/再灌注损伤,保护心脏免受心力衰竭,减少心律失常的发生,因而KATP通道的开放被认为是有心脏保护作用的[1]。KATP通道激活导致的动作电位缩短,Ca2＋内流减少,以及收缩力的降低,可能反过来导致心律失常和心功能不全[2]。所以KATP通道在调节心脏兴奋性方面可能是一把“双刃剑”。在血管平滑肌和内皮细胞中,KATP通道开放会导致膜超极化,Ca2＋内流减少和血管舒张。相反,抑制KATP通道会导致膜去极化,Ca2＋内流增加,引起血管收缩。因此,KATP通道在调节血管张力和血流方面也起着关键作用。笔者综述近年来对心脏和血管中KATP通道的分子结构和生理功能的认识进展,阐述KATP通道基因改变与心血管功能的关系。

1 KATP的分子结构、分布及调控

KATP通道是由四个成孔内向整流亚基Kir6.X(Kir6.1或Kir6.2,分别由KCNJ8和KCNJ11编码)和四个磺酰脲类受体调节亚基SURx(SUR1或SUR2,分别由ABCC8 和ABCC9编码)组成的异源八聚体蛋白复合物。

KATP通道在不同组织中均有表达。目前的共识是,在正常人心房和心室肌细胞中,KATP通道主要由Kir6.2 和SUR2A 组 成。血 管 平 滑 肌KATP通 道 主 要 由Kir6.1 和SUR2B组成,而血 管 内 皮KATP通 道 则 由Kir6.1、Kir6.2 和SUR2B组成。除了细胞膜外,KATP通道还存在于线粒体中,参与氧化磷酸化的调控,以及对缺血再灌注损伤的保护。

KATP通道受多种因素调节,涉及代谢产物、激素、神经递质以及转录机制。KATP通道的一个显著特征是对核苷酸代谢水平变化的敏感性。微摩尔级别的ATP 通过与Kir6亚基的直接作用抑制通道开放,由于细胞ATP浓度在生理条件下相对较高(毫摩尔级别),因而KATP通道生理状态下处于关闭状态。然而,三磷酸腺苷镁(Mg ATP)和二磷酸腺苷镁(Mg ADP)与SUR 亚基NBFs结构域相互作用能够解除ATP的抑制作用。

2 KATP通道基因突变与心血管疾病

2.1 冠心病 有关KCNJ8/KCNJ11 基因突变与冠心病的临床报导并不多。近来,有研究表明ABCC8-A1369S突变有利于身体脂肪分布及降低冠心病患病风险[3]。此外在1例心肌梗死(简称心梗)患者检测出功能获得性的错义突变,ABCC9-V734I,该突变位于NBD1,携带有此突变的人群60岁前心梗患病率比常人高6.4倍[4]。在另外11例诊断为急性心肌梗死(AMI)的患者中也发现了这种突变[5]。

2.2 高血压 研究表明,KCNJ11基因中的一些单核苷酸多态性(E23K、A190A 和I337V 等)与高血压易感性相关,尤其是在亚洲人群[6－10]。目前尚缺乏其他亚基与高血压的相关临床报道。

2.3 心律失常及猝死综合征 KCNJ11-E23K 除与高血压相关,还被报导与扩张型心肌病患者室性心律失常的发生有关[11]。另外,在心律失常患者中也发现了Kir6.1亚基的突变。1例继发于早期复极综合征的反复心室颤动的患者被报道有KCNJ8-S422L错义突变[12],随后该突变可导致J波综合征(包括早期复极综合征和Brugada综合征)及心房颤动(简称房颤)相继被证实[13]。在婴儿猝死综合征患者中发现了两个位于Kir6.1亚基C 端的功能缺失性变异:框内缺失突变KCNJ8-E332del,和错义突变KCNJ8-V346I[14]。最近有研究表明,ABCC8突变与房颤有密切联系[15－16]。其中一项研究发现房颤患者存在功能缺失性突变,ABCC8-R1314H[16],表明SUR1与房颤有关。SUR2A 的C 端的错义突变,ABCC9-T1547I,可导致Mg ADP 通道激活特性减弱,并与起源于Marshall韧带的肾上腺素能性房颤相关[17]。继ABCC9-V734I突变在心梗患者中被发现后,我们在数位患有心动过缓的早后复极综合征患者中证明这个获能突变的致病性[18],Celestino-Soper等[19]则在1 例装有永久性起搏器的心脏传导障碍患者中确认它与疾病的关联性,这些证据证明KATP在心脏传导系统也扮演着重要角色。此外,在对144名不明原因夜间猝死综合征(SUNDS)患者的队列研究中,1例患有房颤的SUNDS 患者携带一种罕见的ABCC9-R1197C变异[20]。

2.4 心肌病与心力衰竭 KCNJ11-E23K 除与上述的高血压,心律失常有关外,它在人充血性心力衰竭中也有过高的表达,与心力衰竭患者异常的心肺压力以及扩张型心肌病患者室性心律失常的发生有关[21]。研究表明KCNJ11-I337V和E23K 变异体与心力衰竭患者左室质量和左室舒张末期容积相关,但是否存在直接因果关系尚不明确[22]。有研究在一组323例特发性扩张型心肌病患者中发现了一个杂合的移码突变ABCC9-L1524fs和一个杂合的错义突变ABCC9-A1513T。携带这两个突变的患者的心脏都严重扩张,收缩功能受损,节律紊乱,且突变都位于编码SUR2A 的C端结构域的38号外显子。而这两种突变都能降低ATP 的水解活性,从而导致KATP通道功能丧失,增强扩张型心肌病的易感性[23]。此外,Waldmuller等[24]在1例左室非致密性心肌病患者中检测到ABCC9-M1198I突变。

2.5 Cantu综合征 Cantu综合征是一种多器官疾病,其特征主要包括先天性多毛征、粗糙的面部特征、骨软骨发育不良以及包括心脏增大和血管扩张在内的心血管缺陷,心血管缺陷是Cantu患者最明显最严重的临床表现。Cantu综合征于1982年首次由Cantu报道,自2012年首次将Cantu综合征与ABCC9基因关联以来,已在超过100例患者中报告了该基因的15个突变位点,且均为功能获得性突变[25－26]。最近在Cantu综合征患者发现两个新的功能获得性KCNJ8突变[27－28]:携带有V65M 突变的患者表现出血管异常(包括严重的主动脉根部扩张,脑血管扭曲);另一个携带有C176S突变的患者表现出Cantu患者普遍的临床症状(包括心肌肥大)[29]。

2.6 肺心病 近期研究表明,ABCC8突变与肺动脉高压也有密切联系[15－16]。Bohnen等[15]的一项有关肺动脉高压的队列研究报道了12 个ABCC8 失能突变(p.R958H,p.N72D,p.E186D,p.A240T,p.E791Q,c.T2694＋2G,p.G111R,p.L135V,p.D813N,p.D1472N,p.T229I,p.R1314H)。其中一些突变已经在高胰岛素血症中被发现,另一些(N72D,L135V,D813N,R1314 H)还分别与先天性心脏病、房间隔缺损、房室传导阻滞、心房扑动、室间隔缺损有关[15]。

3 结语

在过去的30年里,人们花费了大量的精力来研究KATP通道在心血管组织中的作用。心脏KATP通道病正在成为一种公认的疾病实体,潜伏在心肌病,心肌缺血,心力衰竭和心律失常等背后,我们需深入认识这些变异,与此同时,也避免过度解读它们。未来,高通量基因测序,动物模型以及人类诱导多能干细胞等技术的应用,将为模拟和解释患者心脏病易感性相关基因的作用,提供有力地支撑,从而将进一步推进了解这一稳态通道复合体的代谢通路、信号级联、及其在心血管医学的影响。