于洁洋 郭笑 王亚茹 李惠敏 王赞

(吉大一院神经内科，长春，130021)

1 睡眠时间与肿瘤

1.1 睡眠时间与结直肠癌 睡眠时间短和长都与死亡率增高相关，Tompson等发现，每天睡眠时间<6 h的人群较每天能保证7 h睡眠的人群结直肠腺瘤的发病率高至少50%[2]。一项针对绝经后女性的研究发现，每晚睡眠时间小于5 h及大于9 h的女性结直肠癌的发生率较睡眠时间在7 h左右者明显增加[3]。

1.2 睡眠时间与乳腺癌 流行病学研究表明，睡眠时间短和睡眠质量差都会增加乳腺癌的风险。雌激素受体阳性的女性肿瘤中，睡眠时间短与较高的肿瘤分级呈负相关[4]。睡眠质量较差的黑人女性发生的乳腺癌比睡眠良好的患者更有可能发展成孕激素受体(PR)、雌激素受体(ER)和人类表皮生长因子受体(HER2)均阴性的三阴性肿瘤[4]。睡眠时间短(≤6 h/晚)并伴有频繁打鼾(≥5晚/周)的女性比睡眠时间7～8 h/晚且无打鼾女性的乳腺癌生存率明显更低[5]。

2 失眠与肿瘤

失眠是肿瘤患者最常见的睡眠障碍，也是仅次于疲乏肿瘤患者的第二大常见症状，不同肿瘤类型的患者失眠发病率不同。失眠在肺癌、乳腺癌、头颈部肿瘤等患者中发生率较高[6]。癌症患者中失眠的患病率在18%～68%[7]。

2.1 失眠与肺癌 肺癌患者的睡眠质量最差[8]。新诊疗的肺癌患者中失眠的发病率约为30%～50%，诊疗2～5年的失眠发病率约为23%～44%[9]。土耳其一项对1245例肺癌患者的研究中，失眠率为44.7%[10]。

2.2 失眠与乳腺癌 睡眠障碍与乳腺癌转移呈正相关[11]。乳腺癌患者失眠率为42%～69%[12]。研究阶段不同，治疗方式不同，失眠率也有差异。非转移性乳腺癌患者在诊断之前，睡眠障碍患病率为25%，其中8%为失眠，癌症诊断时睡眠障碍患病率增加到46%，其中18%为失眠[13]。在接受乳腺癌治疗的患者中，84.8%出现失眠症状，其中有54%符合失眠的全部诊断标准[14]。接受手术治疗的非转移性乳腺癌患者中有69%在术前有失眠症状，42%的患者在术后仍有失眠症状[12]。

2.3 失眠与甲状腺癌、复发胶质瘤、鼻咽癌、宫颈癌 一项对142 933例绝经后女性进行平均11年的纵向研究发现，失眠严重的女性患甲状腺癌的风险更高[15]。对复发胶质瘤患者的回顾性分析中，46.8%的患者存在失眠，失眠与肿瘤分级无关，但与皮质类固醇的使用显著相关[16]。对鼻咽癌患者的研究中，放疗前失眠率37.3%，放疗后失眠的患病率为64.7%，比放疗前显著增加[17]。II期宫颈癌患者治疗前失眠发生率为52.63%，治疗后为64.5%，约是社区女性患病率(27.59%)的2倍[18]。肿瘤相关性失眠的治疗主要包括睡眠卫生、认知行为疗法、运动锻炼和药物治疗。

2.4 失眠药物与肿瘤 中国台湾一项研究发现长期使用长效镇静催眠药(半衰期超过35 h)增加患者患口腔癌、肝癌和乳腺癌的风险，失眠患者服用镇静催眠药患口腔癌的风险增加2.4倍，无失眠患者服用镇静催眠药患肝癌的风险增加2.5倍，长期使用镇静催眠药的女性患者患乳腺癌的风险至少增加2.2倍[19]，可能与共病精神疾病和长期使用镇静催眠药物导致免疫功能减弱有关，有动物研究发现地西泮和咪达唑仑损害巨噬细胞的扩散、吞噬和氧化爆发过程[20-21]。

3 阻塞性睡眠呼吸暂停综合征与肿瘤

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAHS)发生癌症的风险几乎增加了一倍[22]。患者中最常见的癌症是前列腺癌(14.7%)、血液肿瘤(12.8%)、尿道上皮癌(9.4%)、结肠直肠癌(3.6%～9%)和乳腺癌(8.3%)[23-24]。肾脏肿瘤、黑色素瘤、子宫体癌、口腔癌、鼻咽癌的发病率也显著升高[25-26]。OSAHS发生结肠直肠肿瘤的几率大约是对照组的3倍[23]。头颈肿瘤OSAHS患病率为89%[27]。OSAHS的癌症发病率、癌症死亡率均增高[24-25,27]。睡眠呼吸暂停的严重程度也与随后的癌症发病率、侵袭性、死亡率相关，年轻人的相关性更高[28-29]。

间歇性低氧和片段化睡眠动物模型中，肿瘤相关巨噬细胞(TAM)转化为免疫活性较低的表型(M2)增加，加速肿瘤的生长和侵袭[30-31]。这可能是阻塞性睡眠呼吸暂停综合征癌症发病率、死亡率增高的原因。OSAHS的治疗主要有减重、持续正压通气治疗、外科干预和戴口腔矫正器。

4 昼夜节律障碍与肿瘤

4.1 褪黑素与肿瘤 众所周知，褪黑素具有抗癌作用。夜间2-3点是褪黑素分泌的高峰，灯照会减少褪黑素的分泌。褪黑激素在乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌、肺癌、结肠直肠癌和胃肠癌中起着关键作用[32-35]。血、尿褪黑激素水平与乳腺癌的发病率呈负相关[36]。有研究表示，褪黑激素的主要尿代谢产物aMT6s(6-羟基硫酸褪黑素)与乳腺癌风险降低呈线性相关[37]。

4.2 倒班工作与肿瘤 2007年，世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)得出结论：在实验室动物中有足够的证据证明夜间暴露在灯光下具有致癌性；昼夜节律紊乱的轮班工作可能对人类致癌(作为一组2A致癌物)[38]。长期夜班工作与结直肠癌的风险增加相关，这种相关在男性中表现的更明显[39-40]。关于夜间工作增加乳腺癌风险有更多的研究：一项关于丹麦护士的病例对照研究结果表明，从下午3点到晚上11点的夜班与乳腺癌没有关联，但从晚上11点到次日早7点的夜班的风险增加[41]。乳腺癌的风险随着夜班工作年限和累积次数的增加而增加，每周少于3个夜班的乳腺癌风险无显著变化；每周超过3个夜班且持续工作15年以上的，乳腺癌的风险是没有夜班工作的2.5倍[42]。夜间工作增加的是绝经前乳腺癌发生率，而不是绝经后乳腺癌，这可能与年轻一代女性的暴露强度更高、成年早期乳房组织对昼夜节律紊乱的易感性增加、很大一部分女性在绝经后长期停止夜间工作以及绝经前和绝经后女性不同的生活方式或产次有关[43-44]。

5 其他睡眠障碍与肿瘤

5.1 日间思睡与肿瘤 50岁以下的日间过度嗜睡患者的癌症发病率升高[45]。肺癌患者中60.8%存在日间思睡[10]。兴奋剂(如莫达非尼、哌甲酯)可用于治疗日间过度思睡。

5.2 异态睡眠与肿瘤 异态睡眠患者患乳腺癌、口腔癌的风险增加[26]。有研究报道，2例与乳腺癌相关的副肿瘤性小脑变性(PCD)女性患者，其表现的RBD症状在静脉注射免疫球蛋白治疗后显著好转[46]。

5.3 不宁腿综合征与肿瘤 有研究表明，恶性肿瘤患者中不宁腿综合征(RLS)的患病率为18.3%～41%[47-48]。血液系统恶性肿瘤患者中，不宁腿综合征患病率为6.1%，是人群患病率的3倍[49]。RLS可以为多发性骨髓瘤的主要症状[50]。有研究报告1～2 mg透皮罗替戈汀或缺铁治疗结合加巴喷丁和普拉克索可有效治疗癌症患者中出现的RLS症状[47,50]。

5.4 家族性致死性失眠症与肿瘤 PRNP基因的体细胞突变可能影响PrP的正常功能，可能影响远处转移。在10 967例癌症患者中发现了总共48个PRNP基因的体细胞突变，这些突变主要分布在侵袭性乳腺癌、非小细胞肺癌、结肠直肠腺癌、成胶质细胞瘤、子宫内膜癌和卵巢上皮性肿瘤，与全部患者的6种主要癌症类型的分布显著不同，但未发现D178N突变[51]。家族性致死性失眠症(FFI)尚无有效的治疗方法。

目前关于各类肿瘤与各种睡眠障碍之间发病率、死亡率的资料不多，且数据差异较大，这可能与样本量大小，研究对象的年龄、性别、职业、共病，疾病分期，治疗方案选择不同有关。肿瘤与睡眠障碍的关系尚需进一步研究。