周琳，邵小宝，王华，杨圆，慈璇，朱培元(南京中医药大学附属南京中医院输血科，南京210022)

血管性血友病(von Willebrand disease，vWD)是人类最常见的常染色体遗传性出血性疾病，血管性血友病因子(von Willebrand factor，vWF)基因或其他任何基因异常导致的vWF水平、结构或功能缺陷是其发病机制，发生率约1%[1]。但是大多只是轻度或中度vWF缺乏，并无临床症状，有明显出血症状者仅约1/10 000[2]。我们发现1例vWD患者，因混合痔术后大出血而大量输血，报道如下。

1 病历资料

患者，男，41岁，因“肛内肿物脱出 ”1年，于2019年9月24日入院。入院查体：神态正常，气息平稳，心音正常，心率66次/min，律齐；腹软，腹部无压痛及反跳痛，双下肢无水肿，入院诊断为混合痔(中医诊断为湿热下注证)。术前检查：WBC 5.8×109/L，RBC 5.12×1012/L，Hb 153 g/L，PLT 191×109/L；肝肾功能正常。血凝检查：凝血酶原时间(PT) 11.9 s(参考区间9.4～14 s)，活化部分凝血活酶时间(APTT) 36.6 s(参考区间22～35 s)，纤维蛋白原1.8 g/L(参考区间2～4 g/L)，凝血酶时间(TT) 18.7 s(参考区间14～31 s)，D二聚体<0.19 mg/L FEU(参考区间0～0.55 mg/L FEU)。

患者于2019年9月26日行“混合痔外切内扎术”，术后一般状况良好，生命体征平稳，无恶寒发热，无胸闷气喘，术后给予中药口服、外用等对症治疗，密切观察创面渗血情况。10月6日突然创面出血且量较多，予急诊腰麻下缝扎止血治疗。10月7、10日患者创面再次出血，又予急诊腰麻下缝扎止血治疗。因患者术后创面多次出血，先后请本院血液科、输血科、南京鼓楼医院血液科专家会诊，进行血常规、血凝全套、血栓弹力图(TEG)、凝血因子活性、因子Ⅷ抗体及纠正试验等检测，指导药物及输血治疗。

前期根据血凝试验和TEG检查结果输注冰冻血浆和冷沉淀改善凝血功能，输注悬浮少白红细胞纠正贫血，加用维生素 K1 20 mg加入50 g/L葡萄糖500 mL静脉点滴，予凝血酶原复合物静脉点滴，患者肛门部渗血明显减少。随后根据凝血因子检查结果，考虑患者符合vWD诊断，在获得人血源性Ⅷ因子前，使用基因重组人凝血因子Ⅷ、冷沉淀加止血芳酸维持凝血功能，最后于11月18、20、22日各使用人血源性Ⅷ因子600、600、800 IU静滴，11月27日复查患者大便色黄，未见出血，生命体征及血红蛋白平稳予出院。该患者住院期间共输注悬浮少白红细胞悬液10.5单位、血浆2 875 mL，冷沉淀238.75单位。

2 实验室检查

2.1血常规检查 患者出血后连续多次检测血常规，结果WBC和PLT无异常，Hb维持在82～106 g/L。

2.2血凝检查 结果见图1。术前仅APTT延长1.6 s，纤维蛋白原轻度减低(1.8 g/L)，多次出血后开始连续检测，结果主要为APTT、纤维蛋白原、D二聚体和纤维蛋白原降解产物(FDP)异常。输注冷沉淀和新鲜冰冻血浆后，APTT有所改善，但随着患者持续出血、因子消耗以及再次输血而呈波动状态，纤维蛋白原水平很快恢复至正常，两项指标均在患者出院前因停止输血而恢复至术前水平。D二聚体持续升高，直到出院前1周才降至正常水平。FDP前期升高，两周后恢复正常。

2.3凝血因子检测 10月11、17日检测FⅧ:C分别为21.7%和40.8%，FⅧ抑制物<0.1 Bu/mL。10月21、28日和11月4日复查FⅧ:C分别为12.7%、37.1%和72.3%，vWF:Ag分别为23.4%、14.8%和44.3%。此外，FⅡ:C、FⅤ:C、FⅩ:C和FⅪ:C分别为69.4%、77.5%、64.3%、44.9%，蛋白 C和S活性正常。

2.4TEG检查 患者术后大出血后于10月12、14、15日3次检测TEG，R值分别为7.4、13.0、7.8 min，CI值分别为-1.3、-5.2、-1.4。

3 讨论

混合痔术后出血常见且较为严重，采用手术缝扎止血、术后伤口抗感染处理及营养支持，一般预后良好[3]。血液系统功能异常是患者术后出血的重要原因，但术前凝血检查结果没有明显异常时可能忽视。例如，赵欣等[4]报道1例行肛周脓肿、混合痔手术后肛门反复出血患者，经多次手术止血效果不佳，APTT 53.5 s，血浆纤维蛋白原1.63 g/L，血浆FⅨ:C 4.0%，诊断为血友病B，输注人凝血酶原复合物后恢复良好。本例患者术前仅APTT和纤维蛋白原水平轻度异常，患者自述平素无皮肤瘀点、瘀斑和鼻出血，偶尔刷牙有牙龈出血，家族成员也无出血性疾病，因此术前没有考虑存在血液系统疾病。因术后创面多次出血才考虑检测凝血因子，结果FⅧ:C不足，怀疑血友病A，在输注冰冻血浆和冷沉淀基础上，给予重组人因子Ⅷ和凝血酶原复合物，渗血明显减少，但未能完全止血。随后增加检测vWF:Ag，3次检测结果分别为23.4%、14.8%和44.3%，咨询血液病专家，考虑患者符合vWD诊断，开始输注人血凝血因子Ⅷ与冷沉淀并加用止血芳酸，患者创缘恢复良好。

vWD分为3种类型：1型表现为vWF量的缺乏，2型表现为vWF结构或功能异常，3型表现为vWF重度降低或缺失[1-2]。vWF的止血作用主要有2个方面：促使血小板黏附在受损的血管内皮上形成血小板聚集物(一期止血)；结合并稳定因子Ⅷ(二期止血)，vWF和因子Ⅷ之间形成非共价复合物可保护因子Ⅷ免受血液中蛋白酶的灭活。vWD患者vWF活性缺乏导致内源性分泌的因子Ⅷ早期丧失，从而导致止血的双重缺陷[5]。本例患者多次检测FⅧ:C结果12.7%～72.3%，vWF:Ag 14.8%～44.3%，通过输注冷沉淀、重组人因子Ⅷ与血源性因子Ⅷ，维持FⅧ:C和vWF:Ag在较高水平，减少创面渗血并最终愈合。由于冷沉淀的vWF含量有限，在未获得血源性因子Ⅷ之前输注了大量冷沉淀才维持患者止血功能。

图1 患者APTT、纤维蛋白原、D二聚体和FDP检测结果

对于择期手术患者，除了常规使用的凝血功能监测试验，建议增加可以动态反映凝血状态变化的试验，如TEG，以更全面评估患者总体凝血状态[6-8]。由于标准的TEG试验中缺少激活vWF必需的剪切应力，早期认为TEG不适用于vWD[9]。2017年Schmidt等[10]报道一项前瞻性研究结果，高岭土激活的TEG R值延长，阳性预测值(PPV)和阴性预测值(NPV)分别为0.84和0.68，CI值的PPV和NPV分别为1.00和0.60；R值和CI值均具有较高的特异性，能准确鉴别vWD患者与健康对照者，ROC曲线下面积分别为0.85和0.99；多元分析显示低水平FⅧ而不是vWF抗原或活性决定了出现低凝状态的R值(R2=0.35)和CI水平(R2=0.51)。作者认为TEG的R值和CI值可以准确鉴别vWD患者与健康对照者，部分原因在于可检出低水平的FⅧ。本例患者术前没有常规检查TEG，在术后大出血后连续监测3次TEG，结果R值分别为7.4、13.0、7.8min，CI值分别为-1.3、-5.2、-1.4，其中第2次检查异常。根据文献[7]结果可推断，输注冷沉淀补充FⅧ后R值和CI值恢复正常，但随着凝血因子的消耗而再次异常。因此，如果能在术前检测TEG发现R值和CI值异常，结合APTT延长和纤维蛋白原水平不足，考虑是否存在血液系统疾病，就可能避免术后大出血。