周迪，全志伟

（上海交通大学医学院附属新华医院 普通外科，上海 200092）

意外胆囊癌（incidental gallbladder cancer，IGBC）是指“以初诊为胆石症实施胆囊切除术，经组织病理学检查诊断为胆囊癌”[1]。该定义在上世纪六七十年代最早产生于西方，突出“隐匿性”“非可疑性”“不可预知性”的概念，以特指此类胆囊癌在术前无法被诊断，只能依赖术后病理确诊。然而，值得警惕的是：我国IGBC的发病率为0.17%～0.34%[2]。国外报道IGBC发生率高达0.2%～2.8%，总体可占胆囊癌总数的60%～70%，其中不仅包括早期胆囊癌，更包括不少T3～T4期的胆囊癌，最终导致区域局部复发、淋巴转移和远处转移的发生，使患者失去最佳的根治时机，对预后造成极为恶劣地影响[3-5]。以上数据表明：多数“意外胆囊癌”并不意外，IGBC这一诞生于半个多世纪之前的学术概念现今不仅完全无法正确引导胆囊疾病的外科诊治，反而因其被“滥用”而导致“误诊”和“误治”频发。

IGBC概念的滥用，其背后实际反映的是外科医师对作为常见病的“慢性胆囊炎”以及其他胆囊良性疾病的主观轻视、对“慢性胆囊炎与胆囊黏膜癌变”密切相关的知识储备的不足以及胆囊疾病处置规范的缺失。日常诊疗过程中，“忽略以治疗疾病为目的进行手术，单纯为手术而手术”的错误观念则是导致IGBC发生的直接原因。本文将以慢性胆囊炎的临床诊治规范为角度，阐述IGBC的预防措施。

1 纠正以单纯追求微创手术的成功率而忽略胆囊异常病理学改变的错误观念

目前，腹腔镜胆囊切除术（laparoscopic cholecystectomy，LC）已代替了传统的开腹手术，成为治疗“慢性胆囊炎”“胆囊结石”和“胆囊息肉”的标准手术方式。于此同时，LC手术“基层化”“日间化”和“快周转”的思潮导致了许多外科医师对胆囊疾病术前精细诊断和评估措施的疏忽，往往仅凭借粗略的病史采集和普通超声报告就为患者进行LC手术。在术中，为片面追求LC的成功率，仅重视具体的手术操作，而对于胆囊萎缩、肝侧胆囊壁的异常增厚等情况未能予以病理送检和病情告知，以致延误胆囊癌的治疗。除此之外，因未认识到胆囊黏膜长期慢性炎症的危害，国内依旧有医师采用“保胆取石”等错误的方式治疗胆石症。以美国国家医学图书馆所属的国家生物技术信息中心数据库（Pubmed）为例，国际上关于IGBC的论文共634篇，其中在1990年代LC手术逐渐普及之后发表者就占608篇。在我国，2004年之后IGBC的论文同样以几何级数的态势增长[6]。必须指出：我国“胆石症、慢性胆囊炎”和“胆囊癌”的发病率高于多数西方发达国家，且普通百姓对于慢性胆囊炎危害的认识和治疗依从性参差不齐，病史漫长、萎缩胆囊、瓷化胆囊以及伴有各种癌前病变的慢性胆囊炎患者数量众多。因此，外科医师必须树立“胆囊结石并非小病”“胆囊切除并非小手术”的正确观念，对于同样为“西方舶来品”的“日间手术”理念，也必须仔细评估指征和安全性后再行治疗。

2 建立规范化的“慢性胆囊炎”临床诊治流程有利于预防和诊断“早期胆囊癌”

参考2019版胆囊癌诊断和治疗指南，我们建议：将术前或术中发现可能侵及黏膜或固有肌层但无淋巴结转移的可疑胆囊恶性病变，或术前、术中怀疑胆囊癌且仔细排查后未确认为胆囊癌，但术后石蜡病理学检查诊断为Tis（原位癌）～T1N0M0胆囊癌的病例，称为“早期胆囊癌可能”（suspected early gallbladder cancer，SE-GBC）；将浸润深度超过固有肌层的胆囊癌称为“进展期胆囊癌可能”（suspected advanced gallbladder cancer，SA-GBC），以纠正IGBC的错误命名[6-7]。

我们认为：有必要通过建立规范化的胆囊良性疾病的诊治流程，达到尽可能发现“早期胆囊癌”、杜绝术前漏诊“进展期胆囊癌”的目的。对于预防“长期慢性炎症基础上的胆囊癌变”也具有积极的意义。

2.1 依据胆囊癌发生危险因素有针对性地采集病史

胆囊癌主要发生于胆囊息肉或胆囊黏膜慢性炎症的组织学基础。相比前者，由慢性炎症转化而来的癌变更易被遗漏和忽略，这也是IGBC最主要的来源。规范化采集病史是正确处理胆囊疾病的第一步，主刀医师应亲自或指导年轻医师根据胆囊癌发生的危险因素进行病史询问，以把控质量，为进一步的辅助检查提供指导，尽可能筛查出可疑的胆囊癌变患者。目前公认的胆囊癌的危险因素包括：种族、年龄、性别、遗传、饮食、激素、细菌感染、胆囊结石、胆囊腺瘤和息肉等。其中，慢性炎症和结石是引起胆囊黏膜癌变最常见的因素，既往公认较大的结石（2～3 cm以上）可诱发胆囊癌变。实际上，很多单发的小结石亦可引起胆囊癌，而结石的部位亦很重要，即使结石体积不大，但若其长期嵌顿于胆管或胆囊颈部，必然导致胆囊萎缩并加重黏膜的慢性炎症，诱发黏膜癌变的概率大增。因此，对于胆石症病史较长的患者均应予以高度重视。若患者既往做过相关的检查，需关注胆囊壁有无局限性、不规则的增厚，胆囊有无萎缩，形态有无异常等。在询问病史时，应仔细对上述方面进行甄别，切勿遗漏。

2.2 规范影像诊断流程和提倡对癌疑者行术前分期

现阶段IGBC在我国频发的最主要原因是术前诊断不严谨，而未能对有癌变高危风险的患者进行规范化的影像学诊断和评估则是这种不严谨的具体体现。相比胃肠道恶性肿瘤，在术前获得可靠的胆囊早期癌变的病理学依据相当困难，因此，更应在明确各种影像学技术的特点和优势的基础上，细致地对癌疑患者的胆囊形态、黏膜完整性、是否存在结节样或占位性病变、淋巴结和腹腔重要脏器进行流程化、规范化的检查，对高度癌疑者进行术前分期，以指导手术方式的规划。

2.2.1 普通B超：在胆囊疾病的诊断中，B超作为常规初诊和筛查的手段，具有简便、价廉、无创和易于普及的特点。普通B超对于带蒂型、无蒂型的诊断灵敏度分别可达75%和53%，但对黏膜内癌不灵敏[8]。与CT等其他影像学技术相比，B超利用肝脏和胆汁作为良好声窗，在发现X线阴性结石、微小结石、鉴别胆固醇性息肉和腺瘤型息肉等方面具有独到的优势，但其诊断效能受检查医师经验、患者肋弓角度、肥胖和呼吸配合等因素影响较大。我们建议肝胆外科医师自身也应掌握B超检查技能，在结合CT/MRI影像的基础上，依次对结石的数目和部位、胆囊壁、胆囊管-肝总管汇合部、胆囊三角、胆囊床以及肝脏进行扫查，对异常增厚的胆囊壁和息肉样或不规则增厚的胆囊黏膜，需及时记录具体的部位并保存图像，以备手术时结合术中超声和标本进行核验。在有条件的单位，可以考虑超声造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）检查，依据血流信号、对比模式和胆囊壁完整性等方面的不同，CEUS有助于鉴别胆囊腺肌瘤和T2期以内的早期胆囊癌[9]。

2.2.2 EUS和术前T分期：目前，世界各国对于“早期胆囊癌”的定义不统一。美国2017年修订的第8版胆囊癌AJCC分期中，T1a、T1b、T2、T3期分别定义为侵及黏膜层、肌层、肌周结缔组织、穿透浆膜和（或）直接侵入肝脏或邻近器官的胆囊癌，其中T1和T2期被归为早期胆囊癌[10]。日本第5版《胆道癌处理规约》定义的“早期胆囊癌”为组织学深度达到黏膜（m）内或固有肌层（MP）内。而我国尚缺乏“早期胆囊癌”的确切定义。病理学上，胆囊癌可继发于胆囊黏膜的长期炎症，在未经规范评估前贸然行单纯的胆囊切除可能造成癌肿残留。T1a、T1b和T3期IGBC行LC术后的癌肿残留率分别为0、10%和36%，其中T3期IGBC在二次手术时往往可探及远处转移，而肝侧的IGBC残留将直接导致肝内浸润和播散的风险，对预后影响巨大[11-13]。由此可见，术前仔细评估胆囊黏膜的完整性、胆囊壁是否存在占位以及对癌疑患者进行T分期至关重要。

以现有的技术手段，在术前鉴别T1a和T1b期胆囊癌较为困难，但超声内镜（endoscopic ultrasonography，EUS）凭借其可清晰显示胆囊低回声的黏膜和相对高回声的浆膜，具有区分T1和T2及以上分期胆囊癌的能力，这一点在判断肝侧胆囊癌是否侵犯肝脏方面具有十分重要的意义。据报道，EUS诊断胆囊癌的灵敏度、特异度、阳性预测值和阴性预测值分别为86.2%、22.2%、78.1%和33.3%，其诊断T1期胆囊癌分期的准确度（accuracy）亦可达80%[14]。

2.2.3 MDCT/MRI/MRCP和术前TNM分期：目前，我国多数外科医师并未将多排螺旋CT（multi-detect row computed tomography，MDCT）和磁共振（multidetect row computed tomography，MRI）/磁共振胰胆管成像（magnetic resonance cholangiopancreatograph，MRCP）作为慢性胆囊炎术前检查的常规项目。据报道，MDCT鉴别良恶性胆囊占位的灵敏度和精确度分别为72%和44.4%[15]。而MRI/MRCP 3.0T薄层（＜5 mm）的弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）扫描鉴别胆囊良、恶性疾病的总体敏感性和特异性分别可达91%和87%[16]。需要注意的是，MDCT和MRI对胆囊癌T分期的诊断效力相对较差。

对于病史提示具有癌变高危风险的患者或普通超声提示胆囊壁不规则增厚、胆囊萎缩或瓷化胆囊者，均应完善MDCT和MRI/MRCP检查。其意义不仅在于发现胆囊本身的恶变，更重要的是将评估范围扩展，关注淋巴结和肝、腹膜以及盆腔等重要部位的影像学表现，对癌疑者进行术前N和M分期。该步骤对于规范手术方式和切除范围至关重要。淋巴结转移被公认为胆囊癌预后不良的标志。文献表明，对于T1a、T1b和T3期IGBC，单纯胆囊切除术后的淋巴结转移率分别为0、15%～25%和45%～75%；对应的5年生存率分别为100%、17%～38%和0%～15%[11]。Morine Y等[17]的研究表明：MDCT对于直径＞8 mm和长短轴比＜2的胆道癌转移淋巴结的诊断敏感度可达81%，阳性预测值（positive predictive value，PPV）为45%。MRI-DWI则可根据表观扩散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）诊断淋巴结转移。当设定ADC=1.8×10-3作为截止值时，诊断的灵敏度为75%，PPV为82%。

具体阅片时，可依次按照以下顺序观察有无异常肿大的淋巴结，并完成术前N分期：肝十二指肠韧带内淋巴结（胆囊管旁淋巴结No.12c→肝门部淋巴结12 h→肝总管旁淋巴结No.12b1→胆总管旁淋巴结No.12b2→肝固有动脉旁淋巴结12a→门静脉旁淋巴结12p）→胃小弯淋巴结（No.3）→幽门上淋巴结（No.5）→幽门下淋巴结（No.6）→胃左动脉旁淋巴结（No.7）→腹腔动脉旁淋巴结（No.8）→肝总动脉旁淋巴结（No.9）→胰头后淋巴结（No.13）→胰头前淋巴结（No.17）→肠系膜上动脉淋巴结（No.14）→胰下淋巴结（No.18）→脾动脉旁淋巴结（No.11）→脾门淋巴结（No.10）→腹主动脉旁淋巴结（腹腔动脉干至肠系膜上动脉干间No.16a1→肠系膜上动脉干至左肾动静脉间No.16a2→左肾动静脉间至肠系膜下动脉干间No.16b1→肠系膜下动脉干至左、右髂动脉分叉间No.16b2）[18]。

对于腹部、盆腔、腹膜以及肝脏出现可疑的转移灶或占位性病变时，应考虑结合PET-CT、病理组织活检等手段，完成术前M分期。

2.3 进行规范化的手术规划

术前TMN分期的目的是使得术者清晰判断患者的胆囊癌变风险，了解肝脏、胆囊相关区域淋巴结以及腹部、盆腔重要脏器的情况，为制定手术方案提供依据。例如：术前判断癌疑部位为肝侧，则术中尽量避免分离或切入胆囊床，可一并切除部分肝组织，达到R0切除；又如：术前发现癌疑患者伴No.16组淋巴结异常肿大，术中不应直接行胆囊切除，而应首先进行该淋巴结的活检，取得病理诊断后再决定是否扩大切除范围，以避免进行对改善预后完全无意义的大手术，给患者带来二次伤害。

2.4 规范术中诊治流程

对于黏膜（T1a）、肌层内（T1b）和部分T2期的胆囊癌，术前可能存在无法诊断或评估的情况，因此预防此类IGBC必须依靠规范化的术中诊治流程。术中超声（intraoperative ultrasonography，IOUS）在胆囊切除前可用于肝侧的癌疑者的再诊断，而规范化的标本处理则是取得正确的术中冰冻的前提。

与普通超声相比，IOUS因其探头分辨率高，可紧贴胆囊和肝脏表面扫查，自上世纪90年代起就被广泛应用于肝胆手术的术中诊断。日韩两国的研究表明，IOUS对于早期胆囊癌诊断的灵敏度和特异度分别可达81%和85%，并可鉴别T1期与T2期以上的胆囊癌[19]，有效性堪比术中冰冻[20]。对胆囊壁不规则增厚以及胆囊萎缩的患者，尤其是癌疑位于肝侧者，术中切除胆囊前需常规行IOUS检查。此外，当解剖结构不清时，IOUS还可用于肝门部、肝十二韧带内和胰头后的肿大淋巴结的确认。

术中冰冻病理诊断是避免IGBC发生的“最后一道防线”，为获得可靠的病理学诊断，需规范处理手术标本。

2.4.1 胆囊标本：达到无瘤、不损伤胆囊黏膜和详细记录病灶特点等三大质控要求。（1）取出标本时须以标本袋或大纱垫包裹，避免和伤口直接接触；（2）禁忌随意剖开标本，应用细针在非癌疑处轻轻刺入标本，吸尽胆汁后自胆囊管断端沿长轴切开，同样需避免损伤癌疑部位，若触诊无法确定胆囊内部病灶的位置，可用高频的术中超声探头协助寻找；（3）胆囊管单独切下送检，需注明断端位置，若病灶本身位于胆囊管，需在胆囊体部距离病灶一定距离切开标本，并特别注意胆囊管断端切缘的送检；（4）若癌疑部位位于肝侧，需特别注明有无一并切除的肝组织，亦或残留部分胆囊壁组织于胆囊床；（5）详细记录以下标本信息（表1），并将此表和标本一同送检病理科，如有需要，可与病理科医师当面确认标本信息。

2.4.2 淋巴结标本：记录淋巴结的位置（站数）、数目、大小、形态、质地、活动度以及是否与周围组织脏器粘连等信息，同样记入表1中。

表1 胆囊手术标本信息记录表

2.4.3 腹腔脏器和（或）腹膜标本：根据术中活检的情况记入表1中。建议通过手绘图的形式将标本的形态记录下来，以备对照病理报告和随访使用。

3 总结

与IGBC概念诞生的时代相比，不仅胆囊癌和慢性胆囊炎的外科诊治方式已经发生巨变，而且对于胆囊癌和慢性胆囊炎的相关性、胆囊癌生物学行为的研究已十分深入，而影像学和病理学技术的发展使得早期胆囊癌的术前诊断成为可能。因此，继续沿用IGBC概念是不合时宜的，我们只有通过不断完善和规范慢性胆囊炎的临床诊治流程，努力提高早期胆囊癌的诊断率，才能达到提高胆囊癌远期生存率、造福患者的目的。