王学菊,王雪梅，陈桂秋

(吉林大学中日联谊医院 病理科，吉林 长春130033)

2017版甲状腺肿瘤WHO分类中新增加了“甲状腺交界性肿瘤”，包括：透明变梁状肿瘤、恶性潜能未定的肿瘤(UMP)和具有乳头状核特征的非浸润性甲状腺滤泡性肿瘤(NIFTP)。UMP又包括恶性潜能未定的滤泡性肿瘤(FT-UMP)和恶性潜能未定的高分化肿瘤(WDT-UMP)[1]。

在实际工作中，对于UMP术前诊断存在很大的挑战；术后的可疑包膜和/或血管浸润的判断标准，也存在争议，常常给病理医生带来诊断的困惑，出现漏诊或过诊断，延误临床治疗。本文就有关UMP的临床病理学诊断标准、辅助检测手段等方面的研究进展做一综述，旨在加强和提高对该类肿瘤的认识，避免过度的诊疗，改善患者的生存质量。

1 恶性潜能未定肿瘤(UMP)的组织病理学研究进展

1.1 UMP的定义

甲状腺滤泡性肿瘤可根据其是否具有乳头状癌核特征和包膜情况分类如下：①具有典型的乳头状癌细胞核特征，无论有无包膜侵犯，均可诊断滤泡型乳头状癌(FVPTC)。②乳头状癌细胞核特征不确定，具有明确的包膜侵犯和/或血管浸润者诊断为非特指型高分化癌(WDC-NOS)。③无乳头状癌细胞核特征，无包膜浸润者为甲状腺滤泡型腺瘤(FTA)。④无乳头状癌细胞核特征，但有包膜浸润和/或血管浸润者即为甲状腺滤泡癌(FTC)。⑤包膜侵犯不确定，可疑包膜浸润或血管浸润的包裹性或境界清楚的，定义为UMP，视为交界性肿瘤。其中具有乳头状癌细胞核特征的，诊断为WT-UMP；无乳头状癌细胞核特征的，诊断为FT-UMP[2]。

1.2 UMP的诊断标准

UMP、FTC和FTA根据细胞学形态难以鉴别，需要观察肿瘤包膜和/血管浸润情况，因此病理医生在取材遇到包膜较厚的甲状腺结节时，必须将肿瘤的包膜组织全部取材，利于镜下观察包膜和血管情况。对于观察包膜浸润不确定的病理切片，需要连续深切片，明确是否为真性包膜浸润[2]。

在临床医疗工作中，病理医生对肿瘤的包膜与血管浸润的识别及判断标准存在争议，主观性比较强，特别是对浸润不明确的病例，可能出现漏诊或过诊断。查阅了相关文献[3-6]，将包膜和血管浸润的判断标准总结如下。

1.2.1包膜浸润是指肿瘤细胞穿透包膜，常表现为：①肿瘤组织完全突破包膜，在包膜外生长，包膜内外的肿瘤组织成分一致。②肿瘤组织垂直于包膜方向生长，完全突破包膜的最外层轮廓，在包膜外呈蘑菇云形状的生长方式。③肿瘤组织穿透包膜，在包膜外生长，并在包膜外的肿瘤组织表面形成新的薄层纤维性包膜。

1.2.2血管浸润是指纤维包膜内、外的血管浸润，浸润的肿瘤细胞表面被覆血管内皮细胞。主要表现为：①肿瘤细胞侵犯包膜内血管，瘤栓表面有血管内皮细胞被覆。②包膜血管内瘤栓附着于血管壁一侧，另侧可见血管内皮细胞或血栓。③肿瘤细胞巢粘附于血管壁伴血栓形成。

1.2.3可疑包膜浸润是指肿瘤细胞浸润包膜，但未穿透包膜或广基范围内的肿瘤细胞将纤维结缔组织被膜顶起，可以表现为以下几种情况：①穿入包膜内的小圆滤泡突起或肿瘤细胞芽，但未穿透包膜。②局限于包膜内的蘑菇样形状的肿瘤细胞巢，未突破包膜。③滤泡结构以垂直方向侵入，但未穿透包膜。

1.2.4可疑血管浸润是指血管腔内漂浮肿瘤细胞巢，无血管内皮细胞或纤维蛋白血栓被覆；纤维结缔组织包膜内或薄壁血管内肿瘤细胞巢与不规则的血管壁接触，难于分辨出是否是真正的血管浸润。

2 辅助检查在UMP病变鉴别诊断中应用研究进展

超声检查具有安全、经济、简便易行和快速等优点，已经成为评估甲状腺结节的主要手段之一。超声检查对甲状腺乳头状癌(PTC)诊断的敏感度和准确率最高，但对FTC的诊断效果较差[7]。当超声检查观察到肿瘤向包膜区边缘线突出，形成出芽、蘑菇或肚脐样突起，并带有丰富的血流信号和肿瘤血栓时，提示FTC。另外，超声检查出现结节中的结节、结节间有清晰的边界和每个结节内都有独立的血流信号时，提示甲状腺良性肿瘤向FTC转化的可能[8，9]。

和超声检查类似，细针穿刺活检(FNAB)对PTC具有极高的检出率，而对于UMP和FTC鉴别困难，大约有20%-35%的病例FNAB诊断滤泡性病变最终术后病理为恶性肿瘤，因此需要增加更多的辅助检查指标以提高术前甲状腺结节良恶性的检出率以及预后评估。

血中Tg水平升高是甲状腺癌监测的指标之一，此外钠碘同向转运体编码基因SLC5A5编码的溶质载体家族成员5，参与碘离子运输，可将碘离子从血液中转运到特定的甲状腺滤泡细胞中，是甲状腺行使正常生理功能的基础。甲状腺癌组织较正常甲状腺组织摄碘率低，在甲状腺癌中SLC5A5低表达。有研究显示术前采集患者外周静脉血，离心分离出细胞沉淀物，检测靶基因SLC5A5，发现滤泡性肿瘤良性组SLC5A5表达高于恶性组，提示SLC5A5可用于区别FTC、PTC和FTA。血液学检查与FNAB相比具有两个主要优点：①患者损伤小，②容易反复取材。因此外周血SLC5A5检测为甲状腺结节，尤其是UMP类病变的术前诊断提供了佐证，以减少过度治疗的可能[10,11]。

免疫标记物中CK19几乎在所有的PTC中表达，而FTA和FTC则阴性或弱阳性；Galectin-3在PTC和FTC中均有表达，在良性病变呈阴性或弱阳性；HBME-1在甲状腺癌中有异常表达。FNAB组织中Galectin-3和HBME-1检测阳性可增加敏感性和特异性，WT-UMP至少可以表达Galectin-3和HBME-1其中的一种。CK19、Galectin-3和HBME-1联合应用可以协助区别FVPTC、FTC、WT-UMP与FT-UMP[12]。此外FTC的53BP1和Ki-67表达明显高于FTA，有助于区别FTA和FTC[9，13]。PD-L1是程序性死亡受体的配体，在PTC中的表达高于正常甲状腺组织，NIFTP中低表达，但在NIFTP与良性结节之间表达无差异。此外热休克蛋白HSP60、HSP70和HSP90在FTC中表达水平明显高于FTA中表达水平[14]。

BRAF V600E基因突变是PTC中最常见的遗传学改变，对PTC具有高度特异性，FTC、FTA、NIFTP、WT-UMP和FT-UMP中均无明显异常。通过检测BRAF V600E基因在甲状腺可疑结节中表达情况，有助于甲状腺结节良恶性的鉴别诊断，指导临床治疗[15]。TERT启动子突变在PTC和FTC中均可出现，在FTA中尚未有突变报道，在FT-UMP中突变情况报导不一。RAS家族基因突变常见于FTC、FVPTC、NIFTP和WT-UMP，在PTC中较低。TERT和RAS基因同时出现突变，预示进展期甲状腺癌，预后差[4,15-18]。

3 治疗及预后

UMP定义为交界性肿瘤，生物学行为介于良恶性之间。鉴于其生物学行为惰性，预后好，临床治疗原则相对保守，行甲状腺腺叶切除后，不需要再进行放射性碘治疗，术后观察、随访为主[7]。对于较大的肿瘤，特别是大于4 cm的结节，术后要跟踪监测甲状腺球蛋白(Tg)水平，如果Tg水平持续升高，怀疑可能有恶性倾向[15]。

4 小结

UMP是甲状腺肿瘤中诊断争议较多疾病群体。FT-UMP与FTC、FTA常常具有重叠的组织学形态，包膜和血管浸润判断受活检手段、取材方法和病理医生对标准的认识程度等因素影响，联合超声学检查、FNAB、外周血检查以及组织病理检查对包膜的全部取材、免疫组化检查和分子检测以提高三者的鉴别诊断。但是，FT-UMP和WT-UMP的术前诊断仍存在盲点，有待于进一步探究。