温立霞 吴为民 吴磊 王海鸥 李方

皮肤恶性黑色素瘤(CMM)起源于皮肤黑色素细胞，是当前死亡率最高的皮肤恶性肿瘤，以下肢、会阴为最好发部位。全球每年新发CMM约20余万例，仅中国每年新发病例就达2万余例[1]。据统计，2012年全球死于CMM的患者约55 000人，且死亡人数正逐年上升[2]。我国CMM的早期诊断及治疗仍未得到完全普及，患者死亡率也呈现逐年递增趋势，且多数患者死于CMM转移引起的多器官功能衰竭[3]。CMM的治疗多为手术扩大切除后修复，结合生物免疫治疗等其他辅助治疗方案。下肢CMM常发现较晚，就诊时多数已发生转移，预后极差。我们对24例下肢CMM患者进行回顾性分析，具体报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

回顾性分析2013年1月至2017年3月我科收治的24例下肢单发CMM患者，其中男17例，女7例，平均年龄62.8岁(40～85岁)。24例患者，2例为外院穿刺病理活检确诊为CMM后入我科住院治疗；所有患者术中冰冻及术后常规病理检查均提示为恶性黑色素瘤(Malignant melanoma，MM)。病变位于小腿10例(左小腿4例，右小腿6例)，足部14例(左、右母趾分别1例、3例，左、右足底各2例，左、右足跟分别4例、2例)。病变范围0.5 cm×0.7 cm～4 cm×3.5 cm，皮肤肿物直径<3 cm为15例，直径≥3 cm为9例。10例边缘规则，界限清晰；14例边缘不规则，界限欠清晰。入院时有11例为原位癌，单纯淋巴结转移6例，淋巴结转移合并肺转移、脑转移、肝转移、广泛转移分别为2例、2例、 2例、1例。临床表现有5例为肿物短期增长加速、颜色加深，6例为增长加速伴疼痛，6例为肿物增长伴反复破溃，7例表现为肿物破溃并出血。入院时15例患者可正常行走，7例跛行，2例不能独自行走(轮椅推行)。24例患者中，有16例为首次就诊。

入选标准：①病历资料完整；②确诊为CMM时，患者生命体征平稳，无生命危险；③无慢性心力衰竭、肾衰竭、肝硬化、血液系统疾病等严重系统性疾患；④无免疫缺陷性疾病；⑤无其他恶性肿瘤及并发症发生。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法

患者入院后完善血液及影像学等术前相关检查，择期手术，切除方法包括扩大切除、截趾、截跖、截肢和姑息性切除术。扩大切除范围为切口距离肿瘤边缘2～3 cm，深度均达深筋膜。所有患者术中快速冰冻病理学检查均提示切缘及基底未见肿瘤细胞残留。4例发生于母趾者皆行截趾术；4例发生于足底患者，2例行足趾+跖骨截除术，1例行截肢术，1例行扩大切除后皮瓣修复+植皮术；6例发生于足跟部患者，3例行CMM扩大切除术后皮瓣修复术，2例行CMM扩大切除术后皮瓣修复+植皮术，1例85岁肺转移者行姑息性切除术；发生于小腿部10例患者，有3例行CMM扩大切除术后皮瓣修复+植皮术，6例行CMM扩大切除术后植皮术，1例82岁脑转移且瘫痪者行姑息性切除术。取皮区均为肿物同侧大腿部中厚游离皮片。单纯淋巴结转移患者有5例术中同时进行了治疗性腹股沟淋巴结清扫。术后给予抗感染、止血、换药等治疗。16例患者进行了术后生物免疫(干扰素)治疗。所有患者均未进行放、化疗。

1.2.2 随访

术后随访24个月，根据电话随访、就诊信息跟踪，明确患者术后日常生活情况、术区复发与否、转移情况、死亡时间及原因，随访截止至2019年4月。

1.3 统计学分析

应用 SPSS 22.0行统计分析，以2年为界限计算生存率，选择可能对患者预后有影响的因变量赋值，用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，Log-rank检验比较各因变量对2年生存率的影响，作为判断预后的指标。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 术区愈合情况

本组患者中，Ⅰ/甲、Ⅱ/甲愈合分别为9例和4例；Ⅰ/乙、Ⅱ/乙愈合分别为6例和3例；Ⅲ/甲1例、Ⅲ/丙1例。愈合不良者给予加强换药，除1例姑息切除患者术后切口未完全愈合即死亡外，其余均愈合良好后出院。随访2年，8例存活患者术区未出现异常。

2.2 随访结果

本组患者术后随访2年。1年、2年生存率分别为71%(17/24)和24%(8/24)。至随访结束共存活8例。死亡患者年龄均为50岁以上。15例肿瘤直径<3 cm患者中存活8例；直径≥3 cm者，术后2年内全部死亡。入院时13例肿瘤破溃患者存活2例，11例无破溃患者存活6例。11例原位癌患者中生存7例，无复发和转移，生存质量良好；死亡4例，死亡时间为术后16个月、19个月、20个月和23个月，死亡原因均为全身广泛转移。13例入院时已转移患者仅1例存活，死亡时间为术后1～18个月，死亡原因包括肺转移6例、脑转移2例、肝转移2例、广泛转移2例。姑息性切除患者均于术后1个月内死亡。单纯淋巴结转移6例，其中有5例行治疗性淋巴结清扫，术后2年均死亡；1例未行治疗性淋巴结清扫者，随访2年存活，但已发生肺转移，生活质量较差。24例患者，16例术后于肿瘤科行生物免疫治疗，给予干扰素注射，随访2年，存活5例；而8例未行干扰素注射者，存活3例。

2.3 影响2年生存率的单因素分析

如表1所示，发病年龄、肿物直径、肿物破溃与否、有无转移、手术方等因素式与2年生存率相关(P<0.05)，患者性别、肿物发生部位、是否行淋巴结清扫和生物免疫治疗等因素对2年生存率的影响尚不明确(P>0.05)。初诊时年龄<50岁患者，其2年生存率较年龄≥50岁的高(图1)。初诊时CMM直径<3 cm患者，其2年生存率较初诊时直径≥3 cm的高(图2)。初诊时肿瘤破溃患者较无破溃患者的2年生存率低(图3)。对CMM采取扩大切除患者的2年生存率明显高于姑息切除患者(图4)。初诊时未发生转移患者的2年生存率明显高于初诊时发生转移患者(图5)。

表1 下肢CMM患者不同因素与生存率的关系Table 1 The relationship between different factors and survival rate of patients with CMM on the lower extremity

图1 初诊时发病年龄对2年生存率的影响Fig. 1 The effect of age of onset at initial diagnosis on 2-year survival rate

图2 初诊时肿瘤大小对2年生存率的影响Fig. 2 The effect of tumor size at initial diagnosis on 2-year survival rate

图3 初诊时肿瘤破溃与否对2年生存率的影响Fig. 3 The effect of tumor rupture at initial diagnosis on 2-year survival rate

图4 手术方式对2年生存率的影响Fig. 4 The effect of surgical methods on 2-year survival rate

图5 初诊时转移与否对2年生存率的影响Fig. 5 The effect of metastasis at initial diagnosis on 2-year survival rate

3 典型病例

患者，男，64岁，因“足跟部黑色肿物5年余，破溃伴出血半月”入院。专科检查：足跟部可见大小约2 cm×1.6 cm不规则黑色肿物，破溃伴间断渗血，患者疼痛敏感。入院血常规：红细胞4.10×1012/L、血红蛋白120 g/L、白细胞4.57×109/L、中性粒细胞比例60%、血小板197×109/L；肿瘤标志：AFP 2.5 μg/L、CA125 8.39 kU/L、CA19-9 8.58 kU/L、CEA 2.31 ng/L；彩超、PECT提示全身未见转移。术前2 d于外院病理穿刺活检：考虑CMM。入院诊断：左足跟部CMM。于2017年3月行“左足跟黑色素瘤扩大切除+足跟外侧动脉皮瓣转移+植皮术”。沿肿物边缘外2 cm切除。术中快速冰冻病理学检查结果示肿物切缘及基底均未见癌细胞残留。术后5 d，病理检查结果示：左足跟部CMM，Breslow厚度约4 mm，Clark水平分级Ⅳ级，切缘及基底未见残留。术后半个月，伤口愈合良好，转入肿瘤科行生物免疫(肌肉注射干扰素)及补液、退热等对症治疗，并监测血常规、肝肾功能、电解质。随访2年，患者术区切口愈合好，无肿物复发，PET-CT检查无转移，生活质量良好(图6)。

A：术前；B：肿物切除后；C：术后1个月；D：术后1年；E：术后2年A: Before operation; B: After tumor resection; C: 1 month after surgery; D: 1 year after surgery; E: 2 years after surgery图6 典型病例Fig. 6 Typical case

4 讨论

流行病学研究发现，紫外线、外伤等是导致CMM发生的确切高危因素，贫穷也是导致CMM发生的危险因素之一[4]。关于美国白种人的一项最新研究指出，痣的数量和身高的增加，均增加了罹患CMM的风险[5]。在我国，由于相关知识尚未得到有效普及，对CMM的认识不足，发病率呈逐年上升趋势，较多患者就诊时已合并淋巴结等转移或处于中晚期阶段，即使行扩大切除，其死亡率依旧较高。值得重视的是，原发CMM患者发生原发非CMM和包括多种肿瘤类型的非皮肤的第二原发肿瘤的风险也增加[6]。研究发现，患者身体基本情况、转移及肿瘤数目与患者预后密切相关，而患者年龄、肿瘤部位、治疗方式及肿瘤厚度与预后无关[7]。研究显示，CMM的浸润深度是无转移患者的主要预后影响因素[8]。培养CMM幸存者的皮肤自我检查能力，及时解决检测到的皮肤问题，可能是提高CMM患者存活率的重点[9]。应用PET-CT对CMM进行准确分期，对于判断CMM的预后和恰当的治疗非常重要[10]。

本研究显示，下肢CMM的发病年龄、肿物大小、破溃及转移与否、有无扩大切除是影响患者预后的因素，而性别、部位、是否行治疗性淋巴结清扫、有无生物免疫治疗与患者预后无明显相关。CMM多发于女性[11]，但本组中男性多于女性，男女之比为2.43∶1。术后伤口愈合也是判断预后的重要因素，研究显示，局部应用利多卡因能在一定程度上促进创面愈合，减轻疼痛，促进术后皮肤重建[12]。

本研究中，原位癌患者术后2年生存率为78%，而就诊时已发生转移患者术后2年生存率仅为4%，表明术前有无转移是影响CMM患者预后的关键因素。本组数据中，大多数患者就诊较晚，24例患者中就诊时已发生转移者13例，包括淋巴转移、肺转移等。发生淋巴结转移者，即使给予了治疗性淋巴结清扫，也未能提高其生存率。11例原位癌患者中，有6例为一发现肿瘤有疼痛或异常增大，即来院就诊，给予扩大切除修复后，生活质量较前无明显变化。因此，早期诊断、早期治疗是提高CMM患者术后生活质量和生存率的关键。