郭娇 罗凤鸣

四川大学华西医院呼吸与危重症医学科,成都610041

结缔组织疾病 (connective tissue disease,CTD)是一类以自身免疫介导器官损伤为特点的系统性疾病,常可累及肺部,导致间质性肺疾病(interstitial lung disease,ILD)。结缔组织疾病相关间质性肺疾病 (connective tissue disease related interstitial lung disease,CTD-ILD)是风湿免疫科和呼吸科常见疾病,因免疫异常导致机体对各种致病菌特别易感,导致病情加重,合并感染是导致CTD-ILD 患者死亡的主要原因。临床上及时诊断CTD-ILD 合并肺部感染对制定相关治疗方案非常重要。目前关于CTD-ILD 合并肺部感染的病原学临床研究较少。本研究将对CTD-ILD 患者合并肺部感染的临床特征及病原学特点进行分析,为CTD-ILD 合并肺部感染临床诊治提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象 通过His系统选取四川大学华西医院2015年1 月至2017 年1 月临床诊断明确的CTD-ILD 合并肺部感染的患者共180例。其中男56例,女124例,男女发病比例为1∶2.21,性别差异有统计学意义(χ2=13.260,P =0.021),年龄范围为17～88 岁,平均年龄 (56.68±14.75)岁。15例合并2型糖尿病,17例合并COPD,20例合并高血压,2例合并冠状动脉粥样硬化性心脏病。9例使用免疫抑制剂治疗,51 例使用激素治疗,95例使用激素联合免疫抑制剂治疗。类风湿关节炎并间质性肺疾病 (rheumatoid arthritis and interstitial lung disease, RA-ILD ) 55 例(30.56%),干燥综合征并间质性肺疾病27 例(15.00%),系统性红斑狼疮并间质性肺疾病(systemic lupus erythematosus and interstitial lung disease,SLE-ILD)19 例 (10.56%),系统性硬化症并间质性肺疾病17例(9.44%),多发性肌炎/皮 肌 炎 并 间 质 性 肺 疾 病 (polymyositis/dermatomyositis and interstitial lung disease,PM/DM-ILD)55例(30.56%),具有自身免疫特征的间质性肺炎 (interstitial pneumonia with autoimmune features,IPAF)7 例 (3.89%)。本研究符合《赫尔辛基宣言》的原则。

1.2 纳入标准

1.2.1 CTD 诊断标准 类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis,RA)参考2009 年美国风湿病学会 (American College of Rheumatology,ACR)和欧洲抗风湿病联盟推荐的RA 分类诊断标准,干燥综合征参考2012 年ACR 推荐的干燥综合征分类诊断标准,系统性硬化症参考2013年ACR/欧洲抗风湿病联盟推荐的系统性硬化症分类诊断标准,系统性红斑狼疮 (systemic lupus erythematosus,SLE)参 考2011 年ACR 推 荐 的修正的SLE 分类诊断标准,多发性肌炎/皮肌炎(polymyositis/dermatomyositis,PM/DM)参考2004年欧洲神经肌肉疾病中心和美国肌肉研究协作组提出的PM/DM 分类诊断标准,IPAF 参考2015年ERS/ATS推荐的IPAF的诊断标准。

1.2.2 ILD 诊断标准 参考2002年ERS/ATS发布的特发性肺纤维化的诊断标准:(1)以进行性加重的呼吸困难为主要表现,可以有咳嗽、咳痰等其他呼吸系统症状;(2)肺功能常为限制性通气功能障碍,也常伴有肺的弥散功能降低; (3)低氧血症;(4)影像学显示肺部间质性改变。

1.2.3 肺部感染诊断标准 (1)发热;(2)新近出现的咳嗽、咳痰或原有的呼吸道疾病症状加重,并出现脓痰;(3)肺实变体征和/或闻及湿性啰音;(4)白细胞总数＞10×109/L 或＜4×109/L; (5)胸部影像学检查显示间质性改变或片状、斑片状浸润性阴影。以上1～4项中任何1项加第5项即可诊断肺部感染。

1.3 排除标准 由药物、尘肺、吸入有机物等引起的肺间质疾病及特发性间质性肺疾病。

1.4 研究指标 患者一般情况(年龄、性别)、临床表现、病原学及药敏检测结果。

1.5 标本采集方法 痰标本取患者清晨清水漱口后的气道深部咳痰,并于1 h内送检。涂片后镜检白细胞＞25个/低倍镜视野,上皮细胞＜10个/低倍镜视野。

1.6 病原学及药敏检测方法 采用法国VITEK 2 Compact全自动微生物鉴定药敏分析系统进行分析鉴定,抗生素药敏结果判断采用2015年美国临床实验室标准化协会规定的折点,真菌鉴定采用API 20CAUX 板条鉴定到种。

1.7 统计学分析 应用SPSS 22.0统计软件进行统计学分析。计量资料以±s 表示,采用方差分析进行比较;计数资料以百分率表示,采用χ2检验进行比较。检验水准α=0.05,P ＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 180例CTD-ILD 合并肺部感染患者性别、年龄见表1。SLE-ILD 组发病年龄为(44.73±14.46)岁,低于其他CTD-ILD 组 (F =11.541,P =0.000)。

表1 CTD-ILD 合并肺部感染患者的一般情况

2.2 临床表现 CTD-ILD 患者合并肺部感染的主要临床表现为发热、咳嗽、咳痰、胸闷、呼吸困难、双下肢水肿、Velcro 啰音,其中SSc-ILD 组发 热 发 生 率 高 于 其 他 组 (χ2=14.087,P =0.015),RA-ILD 组Velcro啰音发生率高于其他组(χ2=16.561,P =0.041)。见表2。

表2 CTD-ILD 合并肺部感染患者的临床表现 [例 (%)]

2.3 病原体分布情况 180例患者中呼吸道未分离出病原体的有121 例,病原体检测阳性59 例,阳性率为32.78%。其中单病原体感染44 例(24.44%),二病原体感染11例 (6.11%),三病原体感染3 例 (1.67%),四病原体感染1 例(0.56%)。在病原学阳性的59例患者中,细菌27例,占45.76%;真菌25例,占42.37%;病毒18例,占30.51% (表3)。27例细菌感染中,革兰阴性杆菌24 例,占88.89%;25 例真菌感染中,白色念珠菌16 例,占64.00%;18 例病毒感染中,巨细胞病毒12例,占66.67% (表4)。

表3 59例CTD-ILD 合并肺部感染患者病原体分布情况

2.4 病原体药敏情况 共有59例患者病原体检测阳性,19例完成药敏试验。革兰阴性杆菌中,铜绿假单胞菌4例,鲍曼/醋酸钙不动杆菌复合体6例,肺炎克雷伯菌肺炎亚种3例,产酸克雷伯菌、流感嗜血杆菌、洋葱伯克霍尔德菌各1例。革兰阳性球菌中,金黄色葡萄球菌3例。革兰阴性杆菌对丁胺卡那霉素、头孢他啶、头孢吡肟、哌拉西林他唑巴坦、亚胺培南、美罗培南、环丙沙星、左氧氟沙星、庆大霉素及妥布霉素较为敏感 (表5)。金黄色葡萄球菌对利奈唑胺、替加环素、呋喃妥因、奎奴普丁/达福普汀、苯唑西林、利福平及万古霉素敏感率高(表6)。

表4 59例CTD-ILD 合并肺部感染患者病原体分布情况 (例)

3 讨论

随着高分辨率CT 应用,CTD-ILD 已日益受到大家的关注,因此也成为当今研究的热点。随着诊断水平的提高,近年来CTD-ILD 的临床检出率逐年增加。由于CTD-ILD 患者免疫功能紊乱且长期服用糖皮质激素、免疫抑制剂等药物治疗,合并肺部感染的风险增加,因此合并肺部感染也成为患者就诊的原因之一。Ruiz-Irastorza等[1]研究发现,SLE合并感染的患者中以肺部为主。

本研究通过对四川大学华西医院2015年1月至2017年1月临床诊断明确的CTD-ILD 合并肺部感染的患者分析,发现RA-ILD 占30.56%,SS-ILD占15.00%,SLE-ILD 占10.56%,SSc-ILD占9.44%,PM/DM-ILD 占30.59%,IPAF 占3.86%。国外研究结果显示PM/DM 合并肺部感染发生率是20.3%[2],SLE 合并肺部感染的发生率是41.0%[1],其中SLE 合并感染的发生率高于本研究,PM/DM 合并感染的发生率与本研究基本一致。本研究中男女发病比例为1∶2.21,平均年龄(56.68±14.75)岁,好发于女性。SLE-ILD组发病年龄低于其他各组,与雷玲等[3]的研究结果相似。

本研究中CTD-ILD 合并肺部感染患者的主要临床表现为咳嗽、咳痰,其次是呼吸困难和Velcro啰音,与普通肺部感染临床表现相似,但普通肺部感染较少闻及Velcro啰音,因此详细采集病史及体格检查非常重要。在CTD-ILD 的早期,患者无明显呼吸系统症状。在CTD-ILD 的进展期,患者可出现心悸、胸闷、干咳及活动后呼吸困难等症状,同时合并多器官受累表现,如乏力、皮疹、关节疼痛、肌痛、雷诺现象及皮肤变硬等。

本研究中患者病原体检测阳性率为32.78%,其中单病原体感染占24.44%,二病原体感染占6.11%,三病原体感染占1.67%,四病原体感染占0.56%。在病原学阳性的59 例患者中,细菌占45.76%,真菌占42.37%,病毒占30.51%。27例细菌感染中,革兰阴性杆菌感染占88.89%;25例真菌感染中,白色念珠菌占64.00%,18例病毒感染中,巨细胞病毒占66.67%,提示以细菌与真菌感染为主,细菌感染以革兰阴性杆菌为主,真菌感染以白色念珠菌为主,病毒感染以巨细胞病毒为主。本研究综合评估患者临床特征、生物标志物、病原学检查,以排除定植病原体。Falagas等[4]对CTD 合并感染的系统评价结果显示,细菌性肺炎最常见,其次为败血症及真菌感染,与本研究结果相似。Camps Serra等[5]研究发现免疫功能受损的宿主细菌性肺炎最常见的病原体与免疫功能正常宿主的社区获得性肺炎病原体相同。社区免疫功能受损患者的细菌性肺炎常常发生于呼吸道病毒、非典型病原体或巨细胞病毒感染后[6]。社区获得性肺炎常见病原体包括肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、军团菌、衣原体及支原体等。免疫功能受损患者易合并病毒感染,其中以巨细胞病毒最为常见,大部分肺部病毒感染起病隐匿,但也可出现全身症状,包括发热和干咳。本研究中病毒感染占30.51%,以巨细胞病毒感染为主。在免疫功能正常的宿主中,巨细胞病毒感染患者通常没有症状,或可能表现为单核细胞增多综合征;在免疫功能受损的患者中,可能引起严重的并发症和死亡。成年人群中巨细胞病毒血清阳性率为40%～100%[7]。与巨细胞病毒血清阳性率相关的因素包括女性、出生于外国、家庭收入低、家庭拥挤及家庭教育水平低[8]。巨细胞病毒感染首选更昔洛韦治疗。

表5 革兰阴性杆菌药敏结果 [例 (%)]

本研究发现CTD-ILD 合并肺部感染患者革兰阴性杆菌对丁胺卡那霉素、头孢他啶、头孢吡肟、哌拉西林他唑巴坦、亚胺培南、美罗培南、环丙沙星、左氧氟沙星、庆大霉素及妥布霉素较为敏感;金黄色葡萄球菌对利奈唑胺、替加环素、呋喃妥因、奎奴普丁/达福普汀、苯唑西林、利福平及万古霉素敏感性高。因此,在病原体未明确前,革兰阴性杆菌经验性抗感染治疗可选用三代头孢类抗生素或氟喹诺酮类抗生素。免疫功能受损宿主群体的抗微生物药耐药性潜能高于一般人群,部分原因是医院环境暴露及治疗和预防性抗微生物药暴露,以及持续进行的微生物复制[9-10]。侵袭性肺部真菌感染常见的病原体是念珠菌属、曲霉属和肺孢子菌等[11]。本研究中患者感染的真菌包括似酵母样光滑念珠菌、似酵母样菌、白色念珠菌及曲霉菌,以白色念珠菌为主。白色念珠菌感染常用氟康唑治疗,也可选择伊曲康唑、两性霉素B 及伏立康唑治疗[12]。曲霉菌感染大多由烟曲霉菌引起。一项对美国24个移植中心的218例感染患者的研究显示,烟曲霉菌占67%,黄曲霉菌占13%,黑曲霉菌占9%,土曲霉菌占7%[13]。曲霉菌的初始治疗建议选用伏立康唑,对于严重病例,尤其是有血液系统恶性肿瘤或重度中性粒细胞减少的患者,考虑用伏立康唑联合棘白菌素类药物治疗[14]。有文献显示,近30年来,美国深部隐球菌病及组织胞浆菌感染发病率升高了10倍,国内一些地区深部真菌病增加了3～5倍[15]。本研究中,病原体检测阳性的患者中,真菌感染发生率与细菌感染发生率相近。真菌感染需要早诊断及早治疗,临床上对于真菌感染疑诊患者可给予经验性抗真菌治疗。抗真菌治疗疗程取决于感染部位、感染的严重程度、患者的基础疾病及对治疗的反应情况。对于大多数免疫抑制患者,抗真菌治疗需要持续数月。

表6 革兰阳性球菌药敏结果 [例 (%)]

CTD-ILD 的治疗药物主要是糖皮质激素和免疫抑制剂。糖皮质激素可抑制白细胞吞噬、趋化功能,降低细胞免疫功能,增加感染的风险。使用泼尼松15～20 mg/d超过3周的患者发生感染的风险增加,尤其是耶氏肺孢子菌性肺炎[13]。关于PM/DM-ILD 死亡原因的研究显示,大剂量激素冲击及随之出现的肺部感染是患者死亡的主要原因[16-17]。免疫抑制治疗和生物制剂,尤其是联合使用时,增加机会致病菌感染风险,如分枝杆菌、耶氏肺孢子菌、荚膜组织胞浆菌、球孢子菌、曲霉菌、诺卡菌,以及常见细菌和病毒[18-20]。甲氨蝶呤会增加患肺炎的风险。抗肿瘤坏死因子已经成为许多风湿性疾病的治疗选择,主要用于RA,会增加结核病、病毒感染及真菌感染的风险[18]。据报道,患者使用美罗华后出现中性粒细胞减少和低丙球蛋白血症,患者感染风险增加[21-22]。在用药过程需规范用药,同时注意感染的风险,一旦出现呼吸道症状,应及时就诊,早期评估病情并积极治疗,避免病情进一步加重。

CTD-ILD 严重影响患者的日常生活,尤其是合并肺部感染时,患者死亡风险增加,因此应加强对CTD-ILD 的研究,进一步改善CTD-ILD 患者的预后。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突