杜庆霞 李 磊 别文辉 李新香 于培儒 周 欣 张 新

山东大学齐鲁儿童医院 济南市儿童医院心血管内科（山东济南 250022）

随着诊疗技术的发展，血栓形成正逐步受到医学界的关注。目前，国内外对成人血栓的认识已经比较成熟，并建立了多项共识和诊疗指南。然而，对儿童血栓目前尚无统一的诊疗意见[1]。由于儿童血栓形成与成人的流行病学、病理生理、对药物治疗反应等均有很大的不同，不能照搬成人的诊疗指南[2-3]。随着中心静脉置管、介入治疗等侵入性手段的广泛应用，儿童血栓的发生率正在逐年增加，因此，亟待建立适用于儿童的诊疗措施。临床诊疗发现，在儿童血栓形成的治疗中，仅抗凝即可达到良好的治疗效果，并且大部分患儿治疗过程中国际标准化比值（international normalized ratio，INR）并未达到文献报道的＞2.0，依然可取得良好的治疗效果。本研究回顾性分析64例血栓形成患儿的临床资料，总结肝素联合华法林抗凝治疗儿童血栓形成的治疗效果，为儿童血栓形成的临床治疗提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象

收集山东大学齐鲁儿童医院2017年3月至2019年3 月诊断为血栓形成患儿的临床资料。研究对象纳入标准：①年龄1 个月～14 岁的住院患儿；②经超声诊断为血栓形成，连续观察管腔、管径和管壁，血管腔内探及团块影、充盈缺损，加压探头检查，管腔不能压瘪或部分压瘪；③发现血栓形成后于心血管内科住院治疗，或经心血管内科会诊制定治疗方案者；④采用肝素联合华法林抗凝治疗。排除标准：①非血栓形成、微血栓；②重症监护病房患儿、新生儿、外科患儿；③采用尿激酶等溶栓治疗者；④治疗不规范者。

研究对象根据抗凝治疗过程中INR目标值进行分组，分为INR 1.0～1.5组、INR 1.5～2.0组和INR＞2.0组。

1.2 方法

1.2.1 临床资料收集 通过查阅彩超室诊断报告，获取2017年3月至2019年3月诊断为血栓形成患儿的信息，并查阅电子病历系统，按照纳入及排除标准筛选研究对象。收集入选研究对象的基本信息，包括年龄、性别、原发病诊断、血栓形成原因、抗凝治疗所用时间等。

1.2.2 治疗和随访 肝素联合华法林治疗方案：①肝素钠100 U/kg，每4～6小时持续静脉泵入；或低分子肝素100 U/(kg·次)，每12小时1次皮 下注射；②肝素后第2 天加用华法林口服，0.05～0.12 mg/(kg·d)，从最小剂量开始，根据INR 进行调整。与肝素重叠3～5 天后停肝素，继续口服华法林抗凝治疗，直至血栓治愈后维持治疗1～2周。INR稳定前每2～3天监测凝血功能，包括血浆凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶原INR、纤维蛋白原（FIB）水平；INR 稳定后每1～2 周监测凝血功能，定期监测血常规、肝功能、肾功能，并密切观察有无出血情况。根据INR 结果调整华法林的剂量，如INR 连续2 次以上超过目标范围，则升高或降低原剂量的5%～20%；偶尔一次的波动不调整用药，仅增加监测频率。至少每2周～1个月复查彩超了解血栓变化情况。血栓治愈后继续随访1、2次。

1.2.3 治愈标准 血栓溶解消失，血栓基本溶解后拔出置管，血栓机化稳定。

1.3 统计学分析

采用SPSS 23.0 统计软件进行数据处理。计数资料以百分比表示，组间比较采用χ2检验。非正态分布计量资料以中位数（四分位数间距）表示，多组间比较采用Kruskal WallisH检验（组间两两比较校验水准调整至P＜0.0143）。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

研究期间在齐鲁儿童医院住院并诊断为血栓形成的患儿共123例，排除采用尿激酶溶栓治疗、非内科住院、治疗不规范者，最终纳入研究对象64例。男40例、女24例；发病年龄4个月27天～13岁（中位数2.4岁），＜2 岁29 例，占45.3%。原发病包括血液肿瘤疾病36例（56.2%）、心血管系统疾病20例（31.3%）、呼吸系统疾病4例（6.3%）、肾脏风湿免疫系统疾病2例（3.1%）、消化系统疾病2例（3.1%）。其中，4例PDA介入术后患儿为外周动脉血栓形成，2 例川崎病并冠状动脉扩张患儿为冠状动脉血栓形成，2 例心律失常患儿既有静脉血栓形成又有动脉血栓形成，其余56例患儿均为静脉血栓形成。

2.2 血栓形成病因及血栓部位

64 例患儿血栓形成的病因：中心静脉置管38 例（59.38%）、外周动静脉穿刺12 例（18.75%）、重症感染4例（6.25%）、肿瘤4例（6.25%）、股静脉置管2例（3.12%）、心律失常2例（3.12%）、川崎病冠状动脉病变2 例（3.12%）。血栓形成的部位分布在颈内静脉、股静脉、股动脉、髂外动脉、大隐静脉等，其中2 例因心律失常引起的血栓分布在全身各个部位，包括心房附壁血栓、腹主动脉、髂总动脉、髂内外动脉及下肢动脉等。见图1。

2.3 治疗方案及临床转归

64例患儿均接受肝素联合华法林抗凝治疗。其中2例股动脉穿刺术后血栓形成患儿失访，1例静脉血栓患儿因原发病较重家长放弃治疗，其余61例患儿均治愈，其中2 例最终治疗结果为血栓机化。抗凝治疗中位时间为72.0（38.5～89.5）天。治疗过程中，7例患儿发生鼻衄，压迫止血后未再反复，所有患儿均未发生颅内出血、消化道出血等严重出血并发症。

2.4 不同INR组患儿抗凝治疗时间比较

除失访及放弃治疗病例外，INR 1.0～1.5组20例（男11例、女9例），抗凝治疗中位时间为75.5（56.0～104.3）天；INR 1.5～2.0组28例（男18例、女10例），抗凝治疗中位时间44.5（34.0～78.0）天；INR＞2.0 组13 例（男9例、女4例），抗凝治疗中位时间76.0（48.0～95.5）天。三组间抗凝治疗中位时间差异有统计学意义（H=9.52，P=0.009）。两两比较显示，INR 1.5～2.0组较INR 1.0～1.5组抗凝所用时间明显缩短，差异有统计学意义（P=0.014），INR 1.5～2.0组与INR＞2.0组比较差异无统计学意义（P=0.093）。

2.5 肝素联合华法林抗凝治疗过程中血栓演变过程

选取典型病例说明抗凝治疗过程中血栓的演变过程。心房附壁血栓在抗凝治疗开始时血栓大小为3.04 cm×0.99 cm，抗凝治疗后逐渐缩小，3周后缩至0.58 cm×0.31 cm，4周后完全消失（图2）。股静脉血栓在抗凝治疗开始时血栓大小约2.50 cm×0.32 cm，治疗后逐渐缩小，每周复查彩超，抗凝治疗4周后缩小至2.26 cm×0.06 cm，血栓基本稳定，后每2～4周复查彩超，至17周左右血栓完全溶解吸收（图3）。

3 讨论

由于儿童呈生理性低凝状态，血栓形成概率远低于成人。与成人相比，儿童血栓形成主要继发于原有基础疾病，包括早产、先天性心脏病、心律失常、感染、炎症、肿瘤和肾脏疾病等，最常见的危险因素是中心静脉置管[4-5]。儿童血栓形成在临床上诊断并不困难，但对其治疗方式（抗凝、溶栓、外科清除术）并未形成共识。目前缺乏高质量的证据来支持对儿童血栓形成的管理，而治疗主要是基于对成年患者的推断[6-7]。既往研究认为，抗凝治疗可抑制血栓进一步形成，协助机体纤维溶解系统清除体内血栓，出血风险相对较低，抗凝是治疗儿童血栓形成最主要的方法[8-9]。

图1 心律失常患儿全身多部位血栓形成

图2 心房附壁血栓形成抗凝治疗过程中血栓变化

图3 股静脉血栓形成抗凝治疗过程中血栓变化

本研究对64 例血栓形成患儿进行回顾性分析发现，血栓形成患儿的最主要危险因素为中心静脉置管，其次为外周动静脉穿刺、置管，感染和肿瘤等。考虑到新生儿重症监护病房、儿童重症监护病房及外科患儿病理生理状态的特殊性，本研究仅纳入内科住院患儿。中心静脉置管是儿童血栓形成最常见的危险因素。置入导管后，血液中的纤维蛋白便在导管表面沉积，形成纤维膜，使血流阻滞，黏附、沉积多种不良因素，导致血栓形成[10]。另外，置管作为异物，对血管内皮细胞产生机械损伤，引起静脉炎，诱发细菌、病毒等的感染，均可促进血栓形成[11]。本研究提示，导管相关性血栓最常见于血液肿瘤科及肾脏风湿免疫科患儿，这与血液呈高凝状态有关，并且肿瘤细胞能通过组织因子的作用启动凝血途径[12]。随着介入诊疗技术的广泛应用，外周动静脉穿刺术后血栓形成的发生率逐渐增高，但这类血栓大部分可及时发现，抗凝治疗时间较短，预后较好。本研究中2 例心律失常引起血栓形成患儿的主要原因为心律失常，由于未被及时发现，持续时间较长，长时间的血流动力学紊乱，导致血栓形成。

本研究纳入的患儿均接受肝素联合华法林抗凝治疗，华法林抗凝强度的评价采用INR，其是不同实验室测定的凝血酶原时间经过实验室敏感指数校正后计算得到，因此，不同实验室测定的INR 具有可比性。但由于不同医师对本病的认知不同，接受抗凝治疗患儿的目标INR值不同，部分患儿仅接受低剂量华法林抗凝治疗（0.05 mg/kg），整个治疗过程中INR未达2.0，甚至未达1.5。然而本研究发现，大部分患儿在随访过程中血栓溶解或缩小达到治愈标准。因此可推测，由于儿童处于生理性低凝状态，在血栓形成的抗凝治疗中，并不一定要遵循成人的抗凝治疗指南将INR调整到2.0～3.0[13]。

基于以上假设，本研究根据抗凝治疗INR目标值将患儿分为3组，分别为INR 1.0～1.5组、INR 1.5～2.0组和INR ＞2.0组，对每组抗凝治疗所用时间进行比较，抗凝治疗所用时间为达临床治愈标准后，根据患儿病情严重程度继续口服华法林1～2 周。结果显示，INR 1.5～2.0组患儿抗凝治疗时间较INR 1.0～1.5组明显缩短，但与INR ＞2.0组比较差异无统计学意义。这说明，将INR提高到2.0以上并不能缩短抗凝治疗时间，也不能改变预后，低剂量华法林抗凝治疗即可达到良好的治疗效果。推测以上结果与儿童生理性低凝状态有关，肝素联合低剂量华法林抑制血栓进一步形成，机体便会启动纤溶系统将现存的血栓逐渐清除。

由于本研究为回顾性分析，医师根据患儿病情严重程度，在治疗方案的选择及监测上存在主观倾斜，并且每组纳入患儿的病因存在较大差异，因此可能会存在研究偏倚。

综上，对于儿童血栓形成的治疗目前尚无统一的方案，肝素联合华法林抗凝治疗可取得良好的效果，并且将INR 调整到＞2.0 并不能缩短治疗时间，改善预后。因此，在儿童血栓形成的抗凝治疗过程中，无需将INR调整到＞2.0，仅需低剂量的华法林抗凝即可抑制血栓形成，启动机体的纤溶系统诱发血栓溶解。