周蔚然 刘雪梅 董琳琳 王兴翠 潘艳艳 王 雪 张洪霞

济南市儿童医院（山东济南 250022）

川崎病（Kawasaki disease，KD）与幼年特发性关节炎全身型（systematic-onset juvenile idiopathic arthritis，SJIA）均为儿童时期常见的免疫相关疾病。巨噬细胞活化综合征（macrophage activation syndrome，MAS）为儿童风湿性疾病严重且致命的并发症，最常继发于幼年特发性关节炎、KD、系统性红斑狼疮等。目前SJIAMAS 诊断主要参照2016 年SJIA-MAS 新分类标准[1]，而KD-MAS 诊断也可参照该标准[2]，但在发病机制、诊断标准及治疗方案上均有较大争议。临床实践中发现，KD-MAS与SJIA-MAS的临床特点并不一致，SJIAMAS 患儿的临床表现更重，铁蛋白水平更高，病死率更高[2-3]。因此，本研究回顾性分析KD-MAS 及SJIAMAS 患儿的临床和实验室特征，旨在探索早期识别MAS，总结治疗及转归情况。

1 临床资料

收集2015年9月至2019年9月济南市儿童医院收治的KD-MAS患儿和SJIA-MAS患儿临床资料。KD诊断标准参照美国心脏病协会2004 年提出的KD 诊断指南[4]，发热＞5 d，伴下列5项临表现至少4项且排除其他疾病：①急性期掌跖红斑、手足硬肿；②恢复期指趾端脱皮，多形性皮疹；③双侧眼球结合膜充血；④口唇皲裂、口腔黏膜弥漫充血、草莓舌；⑤颈部淋巴结肿大。SJIA诊断标准参照2001年国际抗风湿病联盟诊断标准[5]，16岁以前发病，关节炎≥1个关节，发热至少2周（弛张高热），至少持续3天，伴有以下1项或以上的症状：①间断出现的红斑样皮疹，②全身淋巴结肿大，③肝和/或脾肿大，④浆膜炎；且除外其他疾病。

KD-MAS 诊断分别以2004 HLH 诊断标准[6]及2016 SJIA-MAS分类标准[1]进行诊断。SJIA-MAS按照2016 SJIA-MAS分类标准[1]进行诊断。

研究期间共诊断KD 患儿854 例，其中KD-MAS 5 例，3 例符合HLH-2004 诊断标准，5 例均符合SJIAMAS2016诊断标准，见表1、2。KD-MAS发生率为0.59%。研究期间诊断SJIA 患儿84 例，其中SJIA-MAS 8 例，SJIA-MAS发生率为9.52%。两者发生率的差异有统计学意义（P＜0.001）。

KD-MAS 患儿均为男性，中位年龄21 月（5 月～7岁10 月）。SJIA-MAS 患儿3 例男性、5 例女性，中位年龄72月（1岁2月～11岁）。KD-MAS组为病程的7～30天，中位时间为14天（7.5～25天），未发现明确诱因；SJIA-MAS组为病程的14天～6个月，中位时间为32天（22～157.5 天），其中1 例为激素自行减量后诱发，1例为应用雅美罗后10 天出现，其余未发现明显诱因。MAS确诊时间两组比较差异有统计学意义（P=0.033）。两组患儿均各有2例MAS与KD同步诊断。

表1 5例KD-MAS患儿按照HLH-2004 诊断标准评价结果

表2 5例KD-MAS患儿按照SJIA-MAS 2016诊断标准评价结果

所有患儿均以持续高热为主要表现，均有浅表淋巴结肿大，其他临床表现有肝大、脾大，皮疹，黄疸。KD-MAS 组3 例患儿诊断前有血压降低，给予补液治疗后迅速恢复；4 例合并冠状动脉扩张，无冠状动脉瘤；3 例出现神经精神症状，表现为烦躁、头痛，其中1 例表现为非发热情况下头部及四肢不自主抖动，3例患儿头颅磁共振成像均未见异常。SJIA-MAS患儿心脏超声未发现冠脉扩张表现，1例病初反复惊厥。

KD-MAS 和JIA-MAS 患儿均有明显的铁蛋白、LDH 水平升高，且铁蛋白水平和LDH 水平相关（P=0.03，相关系数为0.071）。两组比较SJIA-MAS组铁蛋白水平及LDH 水平更高差异有统计学意义。其余指标两组比较无统计学差异，见表3。

所有患儿均进行骨髓穿刺检查。3 例KD-MAS 患儿发现吞噬细胞，SJIA-MAS患儿均未发现吞噬细胞。1例KD-MAS患儿、3例SJIA-MAS患儿行基因检查，未检出HLH相关基因异常。

8 例SJIA-MAS 患儿发生MAS 后均给予甲基泼尼松龙冲击加环孢素A治疗，其中2例效果欠佳、应用血浆置换治疗；3例患儿后期仍有反复发热、皮疹、血小板减少，应用托珠单抗治疗；1例患儿因肺出血死亡。8 例SJLA-MAS 患儿中2 例复发，1 例复发后出现反复惊厥、肝功能衰竭，最终死亡；1例复发后给予免疫球蛋白、甲基泼尼松龙冲击及环孢素治疗后缓解。

5例KD-MAS患儿病初均曾给予2 g/kg免疫球蛋白治疗，诊断MAS后1例给予甲基泼尼松龙冲击治疗，1 例给予甲基泼尼松龙冲击、血浆置换及环孢素口服治疗，3例应用甲基泼尼松龙7 mg/（kg·d），后逐渐减量，所有患儿均能够有效控制病情。

KD-MAS组中铁蛋白水平最高（1 740 ng/mL）的患儿，在3 个月后甲基泼尼松龙减量至4 mg/次，每日2 次时，再次出现反复发热、皮疹，诊断为SJIA，查HLH相关基因未见异常，给予甲基泼尼松龙冲击、环孢素、雅美罗治疗后好转。KD-MAS组无死亡病例。

除上述血浆置换患儿应用血浆外，1 例KD-MAS患儿因重度贫血应用红细胞，1 例SJIA-MAS 患儿因FIB持续降低应用冷沉淀治疗。

2 讨论

MAS 为风湿免疫性疾病的严重并发症，最常继发于SJIA，且约有10%的病死率[3]。KD-MAS 的发病率可能为 4.7 %[7]。本研究纳入的15次MAS过程中，2/3继发于SJIA，1/3继发于KD。本中心SJIA-MAS的发病率高达9.52%，KD-MAS发病率为0.59%，SJIAMAS 发病比例男女接近，KD-MAS 则均见于男孩，与既往报道相符[7-8]。KD-MAS多发生于男孩，发病年龄较小，可能与KD发病男孩、小年龄组儿童多见有关[9]。

研究报道，未区分SJIA-MAS与KD-MAS时，MAS发生的中位时间为病程的21 天，其中早期出现MAS者较疾病后期出现MAS者年龄小，考虑与疾病早期出现MAS 者中KD-MAS 比例高有关[10]。本组KD-MAS患儿的发病中位时间为病程14 天，多在起病早期发生，而SJIA-MAS 发病时间跨度较大，其中有2 例与SJIA诊断同期发生，5例在数月后发生。既往报道，约22.2%～53.6%的SJIA-MAS 患儿在疾病早期即出现MAS过程[11-13]。本组8例SJIA-MAS患儿中2 例MAS与SJIA 几乎同步诊断。发热为SJIA-MAS 及KD-MAS 患儿的共同表现，此外，浅表淋巴结肿大及肝大为常见的临床表现[13]，本组患儿与此类似。

表3 SJIA-MAS与KD-MAS两组患儿实验室检查比较[M（P25～P75）]

2019 年有报道3 例病初因冠状动脉扩张而诊断不完全KD 合并MAS 的患儿，最后确诊为JIA 合并MAS[13]。既往报道，MAS 并不影响KD 患儿冠状动脉扩张的发生[14]，但在本组5 例KD-MAS 患儿中4 例发生冠状动脉扩张，发生比例高达80%。本组JIA-MAS患儿心脏超声并未发现冠状动脉扩张。且在KD-MAS发生前除反复高热外，低血压往往是MAS 的预警信号，3例患儿出现明显低血压，通过扩容、补液后迅速恢复。

MAS 的另一个特征性的临床表现为骨髓中出现噬血细胞，但并不是每一例MAS 患儿均能发现，可能与噬血现象在疾病早期不出现有关，本研究中仅有 KD-MAS 组中的3 例患儿骨穿发现噬血细胞，因此，不能依赖于骨髓中的噬血现象作为诊断MAS的标准。

MAS的临床表现往往无特异性，实验室检查如铁蛋白、谷草转氨酶等常最早对MAS 的诊断进行提示，在两组对比中发现，SJIA-MAS与KD-MAS除铁蛋白及LDH 有差异外，其余相关诊断指标均无统计学差异。LDH在临床过程中往往与铁蛋白相平行，相关分析提示两者显著相关，因此推测可能作为另一个MAS早期识别、诊断的指标。但目前尚无LDH预测MAS发生截点的报道，需在进一步的研究论证。KD-MAS 组中铁蛋白水平明显低于SJIA组，其中KD-MAS组中铁蛋白最高的患儿铁蛋白为1 750ng/mL，后期反复皮疹、发热，除外感染、肿瘤等疾病后诊断为SJIA，由于早期表现不典型KD与SJIA易混淆，临床诊断中KD-MAS铁蛋白水平较高者需要长期观察随访、警惕SJIA，并可出现MAS的复发[15]。在临床随访中发现，铁蛋白除作为MAS 诊断的敏感指标外，还可能作为预测预后的标志物，MAS治疗后铁蛋白仍高的患儿原发疾病治疗效果差，多因反复发热、皮疹住院治疗，其中1例KDMAS患儿治疗后铁蛋白高水平，反复发热、皮疹，最终确诊为SJIA；1例SJIA-MAS患儿复查铁蛋白逐渐增高（641 至5 000 ng/mL），病程中反复发热，应用托珠单抗4次仍无效，最终出现MAS复发，反复惊厥、肺出血死亡。

本研究中SJIA-MAS 组中2 例患儿出现复发，2 例复发患儿在第1 次治疗后铁蛋白水平未恢复正常，且呈逐渐升高趋势，未检出致病基因，考虑MAS复发可能与疾病未控制有关[10]，提示在SJIA临床诊治过程，虽铁蛋白升高时无发热等表现也应警惕病情恶化、MAS的发生。

目前KD-MAS 尚无统一的诊断标准及治疗方案[2]。本组5 例KD-MAS 患儿中，2 例未满足HLH-2004诊断标准，其中1例铁蛋白未达500 ng/mL，仅有红系降低，骨髓中未发现噬血现象；1例无脾大、高三酰甘油血症/低纤维蛋白原血症，骨髓中未发现噬血现象。5 例KD-MAS 患儿均符合SJIA-MAS 2016 诊断标准，所有患儿均有纤维蛋白原的下降及三酰甘油升高，1 例患儿铁蛋白升高、但未达到684 ng/mL 标准，且铁蛋白水平明显低于SJIA-MAS组患儿。提示SJIAMAS 2016诊断标准对于诊断KD-MAS的敏感性更高。但KD-MAS组患儿铁蛋白水平明显低于SJIA-MAS组，在临床诊治过程中，反复发热伴铁蛋白水平升高需警惕MAS发生。

KD-MAS临床过程较SJIA-MAS轻，无需激素冲击治疗也可恢复。糖皮质激素为KD-MAS 的首选治 疗药物，50%的患儿可通过单独应用糖皮质激素治 疗获得缓解[16]。本研究中，甲基泼尼松龙冲击及7 mg/（kg·d）甲基泼尼松龙能够有效控制病情，仅有1 例长期口服环孢素治疗。所有患儿随访指标恢复正常，冠脉恢复正常，无死亡及复发病例，治疗结局较SJIA-MAS组患儿好。而SJIA-MAS 病情重，所有患儿均给与甲基泼尼松龙冲击及环孢素治疗，仍有患儿病情反复。考虑可能与KD治疗早期即应用免疫球蛋白阻断炎症反应过程有关。鉴于KD-MAS过程与SJIA-MAS过程不同，KD 病初均给予免疫球蛋白治疗，部分KD-MAS 患儿无需甲基泼尼松龙冲击及环孢素治疗也可治愈，KDMAS的治疗方案仍有待于更多研究定论。

鉴于MAS 发生率较低，本研究中两组例数较少，仅对于JIA-MAS 及KD-MAS 的临床特征进行初步比较，部分结论仍有待于大样本的研究证实。

综上所述，KD-MAS较SJIA-MAS临床表现轻，单独应用激素治疗效果较好，预后较好，应用SJIA-MAS 2016诊断标准诊断KD-MAS的敏感性更高。SJIA-MAS铁蛋白、LDH水平更高，LDH可能能够作为除铁蛋白外另一个早期识别MAS的敏感指标。