李 媛，黄淅睿，杨承纲，崔丽娟，张巧玲，简苗苗，罗启翅

例1女性，64岁，体检发现左肺结节2个月，稍感活动后胸闷、气促，无胸痛、咳嗽等症状。胸部CT示左肺上叶舌段见一形态不规则的实性结节，直径约1.2 cm(图1)，边界较清，肺门及纵隔淋巴结未见肿大。头部MRI、腹部CT及血清学肿瘤标志物均未见异常。临床高度怀疑结节为周围型腺癌。患者在全麻下行左上肺结节楔形切除。例2女性，71岁，胸闷10天。无吸烟史，无其他肺部体征，CT示右肺上叶前段胸膜下见环形磨玻璃样结节影，大小0.8 cm×0.5 cm，边缘尚清。入院后支气管刷片中未检出恶性细胞。术中冷冻病理报道腺癌与腺瘤样增生待鉴别，行肺叶切除术+淋巴结采样术。

图1 CT示左肺上叶实性小结节

病理检查眼观：例1灰红色楔形切除肺组织一块，大小7 cm×4 cm×1 cm，紧邻吻合钉及胸膜下见一肿块，大小1.2 cm×0.8 cm×0.7 cm，切面灰白色，实性，质软，无出血、坏死，与周围组织分界较清，未见确切包膜。例2肺组织一块，大小5 cm×5 cm×2 cm，局部外周有缝线标识，标识处见灰黑色质韧结节，范围0.6 cm×0.4 cm。镜检：本组2例形态学特点基本一致，病变位于肺组织内，与周围组织分界较清，肿瘤由增生的上皮细胞排列成乳头状和腺样结构，上皮细胞包括纤毛柱状细胞、黏液细胞及基底细胞。其中腺样或乳头状结构表面被覆纤毛柱状细胞，基底细胞位于外层，以单层增生为主，黏液细胞位于两者之间。肿瘤细胞大多无异型性，未见病理性核分裂，无坏死(图2)；肿瘤周围肺泡腔扩张，形成黏液湖，瘤细胞沿肺泡壁不连续生长；间质中纤维组织增生伴少许淋巴细胞浸润。免疫表型：纤毛柱状细胞、黏液细胞及基底细胞CK7均阳性(图3)，TTF-1、Napsin A及CK5/6均弱阳性，CK20阴性；少数纤毛柱状细胞表达Muc5AC；基底细胞p63(图4)及p40阳性；Ki-67增殖指数例1为3%，例2<1%。

病理诊断：(肺)纤毛黏液结节性乳头状肿瘤(ciliated muconodular papillary tumor, CMPT)。患者术后分别随访36个月、2个月，目前身体状况良好，肿瘤均未见复发及转移。

讨论CMPT是一种发生于肺外周细支气管的乳头状肿瘤，于2002年由Ishikawa[1]首次报道。目前为止，国内外仅报道约50例，由于较为罕见以及其描述性的诊断名称，现今并未被列入WHO肺肿瘤分类。近年遗传学研究发现CMPT一些驱动癌基因(EGFR、BRAF、ALK及KRAS)发生突变，可以确认该病是肿瘤而非反应性病变[2]，其发生部位常位于细支气管，因此我们也提出该疾病是否与周围型腺型乳头状瘤为同一肿瘤的不同谱系。但随着越来越多的病例被报道，我们对该病的认识逐渐提高[1-13]，发现所谓的乳头状结构这一特点并非诊断所必需，部分病例仅可见少数乳头状结构，有些增生的上皮细胞呈腺样排列或沿肺泡壁跳跃式增殖，但底层始终可见基底细胞，腔面纤毛柱状细胞及黏液细胞可按不同比例增生，因此双层细胞才是该病诊断的关键。基于这些发现，有文献提出[8]该病与新近提出的细支气管腺瘤在组织学变化以及免疫表型方面基本一致，建议将CMPT命名为细支气管腺瘤。细支气管腺瘤根据黏液细胞及纤毛柱状细胞的增生情况，分为近端型和远端型，远端型的腔面细胞中缺乏黏液细胞及纤毛柱状细胞。CMPT被认为仅是细支气管腺瘤(近端型)中表现为乳头样结构的少数病例。这一概念的提出，让我们对CMPT有了更深的认识。

CMPT通常在体检时通过CT筛查偶然发现，大多数病例发生于东南亚国家的中年或者老年患者，近几年西方国家也有少数报道[7]。CT示结节常发生在肺周细支气管中，直径0.5～1.5 cm，边界常不规则，呈实性或局灶实性，部分中央可见空腔，临床和放射科医师术前大多诊断为周围型腺癌。综合影像学检查及临床表现，术前无法进行明确的组织学诊断，因此使用术中快速冷冻切片进行术中诊断对于确定合适的外科手术至关重要。

组织学上肿瘤由增生的上皮细胞组成，包括纤毛柱状细胞、黏液细胞及基底细胞，病变可以出现腺管样及乳头样结构排列方式，也可见沿肺泡壁不连续增殖，纤毛柱状细胞出现在腺样/乳头样结构的表面，有时在乳头状/腺样结构表面出芽性生长或微乳头，游离漂浮在肺泡腔内，基底细胞位于其结构的外层，单层增生为主，偶见多层增生，黏液细胞位于两种细胞中间。3种细胞可按照不同比例增生，如出现只有1或2种细胞增生为主的情况；周围肺泡腔内充满大量黏液，形成黏液湖；瘤细胞无异型性，未见核分裂和坏死。免疫组化标记3种细胞CK7阳性，TTF-1呈弱阳性或阴性，CK20阴性；MUC5AC纤毛柱状细胞少数细胞表达，黏液细胞不表达；p40/p63基底细胞阳性，基底细胞中可见散在神经内分泌细胞，Syn及CgA阳性；Ki-67增殖指数低[8-11]。本组2例与文献报道结果基本一致。

鉴别诊断：(1)腺癌，两者均可发生在肺外周，腺癌虽也可出现腺样、乳头状及微乳头状的排列方式，但未见典型CMPT的3种细胞，尤其是纤毛柱状细胞，且其腺上皮贴壁样生长，被覆上皮单一，不会出现p40/p63阳性的基底细胞，肿瘤细胞异型性明显，并可见核分裂及坏死。(2)细支气管周围化生，该疾病发生部位与CMPT类似，但是影像学并未见明显结节表现，仅镜下可见病变，可呈多灶性且未见化生的黏液细胞。(3)乳头状瘤，该病与CMPT鉴别较为困难，唯一区别在于该病主要发生于主支气管内，而CMPT发生于肺外周。(4)黏液表皮样癌，可以是肺部原发也可以是罕见的涎腺转移来源，肺部原发患者多为中年人，为中心性，可能起源于大支气管的浆液性腺体。肿瘤虽也可表现乳头状或腺样结构，但未见纤毛细胞，底层未见连续增生的基底细胞。

CMPT尚缺乏诊疗规范，其生物学行为尚存在争议。甚至一些学者认为CMPT可能是癌前病变或黏液腺癌的低度恶性肿瘤[10]。由于纤毛一般出现于良性肿瘤，且研究中Ki-67增殖指数均较低，因此大部分学者认为其是良性肿瘤[3,9]。部分病例中存在BRAF突变，仅支持其为肿瘤，而不等于其为恶性肿瘤[4]。以往随访的病例中，随访时间长达10年的患者未出现复发或转移。CMPT倾向良性可能性大，外科治疗中行节段性肺叶切除术即可。但CMPT病理学形态特征在冷冻病理切片上与腺癌仍较难识别，冷冻病理切片很难看到纤毛细胞，所以病理医师应加强对该类肿瘤的认识，减少误诊。

(本文例1经四川大学华西医院病理会诊中心会诊，例2由云南省肿瘤医院提供，特此致谢！)