安邦，张大维，赵珊珊，贾迎夏，唐书钰

1咸阳市中心医院，陕西咸阳 712000；2西安交通大学第一附属医院

抑郁症是以持久性心境低落为主要表现的临床常见精神障碍之一[1]，受生理特点及生殖结构影响，女性患病率较高[2]。本病发病机制尚不清楚，与炎症反应、神经内分泌、miRNA等有关。口服药物是目前常用治疗方式，其中帕罗西汀属一线抗抑郁症药物，可在一定程度减轻患者抑郁症状，但部分患者疗效欠佳[3]。近年来临床研究显示，抑郁症患者存在一定程度肠道菌群失衡现象，肠道菌群结构改变可通过微生物-肠-脑轴对大脑功能产生影响[4]，而补充益生菌可在调节肠道功能紊乱的同时改善中枢神经系统功能[5]。本研究采用双歧杆菌三联活菌辅助帕罗西汀治疗女性抑郁症患者，并从炎症反应、神经内分泌、miRNA表达等方面探讨其可能的治疗机制，为其临床应用提供理论支持。

1 资料与方法

1.1 临床资料 经咸阳市中心医院医学伦理委员会批准，选取2017年12月～2019年12月于精神科门诊就诊的女性抑郁症患者。纳入标准：①符合《中国精神障碍分类与诊断标准第三版(精神障碍分类)》[6]中抑郁症诊断标准；②就诊时HAMD-24总分≥17分；③可遵从医嘱按时服药；④近2周内未服用过抗精神病药物治疗；⑤患者及其家属均知情本研究并签署同意书。排除标准：①存在高度自杀危险；②心、肝、肾等重要器官功能异常；③合并严重躯体性疾病；④处于妊娠、哺乳、备孕期；⑤对本研究所用药物存在使用禁忌证；⑥存在乙醇或药物依赖；⑦临床资料不完整。共收集患者112例，按随机数字表法分为两组各56例。联合组年龄(36.07±4.93)岁，病程(3.54±1.21)年，受教育程度为初中及以下25例、高中21例、大专及以上10例，婚姻状况为未婚11例、已婚34例、离异9例、丧偶2例，有精神疾病家族史13例，HAMD-24总分(25.96±4.42)分；对照组年龄(36.68±4.64)岁，病程(3.72±1.27)年，受教育程度为初中及以下26例、高中22例、大专及以上8例，婚姻状况为未婚12例、已婚33例、离异10例、丧偶1例，有精神疾病家族史16例，HAMD-24总分(26.21±4.60)分。两组年龄、病程、受教育程度等基本资料具有可比性。

1.2 治疗方法 对照组口服帕罗西汀治疗，初始剂量20 mg/次，1次/d；后根据患者病情增加剂量，最大剂量为40 mg/d。联合组在对照组基础上口服双歧杆菌三联活菌治疗，420 mg/次，3次/d；两组均治疗2个月，其间严重失眠者予以小剂量艾司唑仑治疗(晚睡前口服，1 mg/d)，连续使用不超过7 d；不合用其他抗抑郁、抗精神病药物，不予以系统性心理治疗、经颅磁刺激治疗等。

1.3 疗效评价方法 根据治疗后HAMD-24总分减分率实施疗效评估，痊愈为减分率>75%，显效为减分率50%～75%，有效为减分率25%～49%，无效为减分率<25%。总有效率=(痊愈+显效+有效)例数/总例数×100%。治疗期间，记录两组不良反应发生情况。

1.4 血清炎症因子、神经内分泌指标、miRNA检测方法 采集清晨空腹静脉血约5 mL，以3 000 r/min离心10 min，取上层血清；采用全自动生化分析仪(美国贝克曼，Dxc 800型)，ELISA法检测血清TNF-α、IL-1β、IL-6、多巴胺(DA)、5-羟色胺(5-HT)、皮质醇(COR)，PCR法测定血清miR-16、miR-195相对表达量，均由检验专科人员依照仪器及试剂盒说明严格操作。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 治疗2个月后，联合组临床疗效痊愈31例、显效14例、有效8例、无效3例、总有效率94.64%，对照组痊愈24例、显效12例、有效9例、无效11例、总有效率80.36%，联合组总有效率高于对照组(P<0.05)。联合组出现胃肠道反应3例、头晕头痛1例、皮肤过敏1例，不良反应发生率为8.93%；对照组出现胃肠道反应2例、头晕头痛2例、嗜睡无力1例、皮肤过敏1例，不良反应发生率为10.71%；联合组不良反应发生率低于对照组，但差异无统计学意义。

2.2 两组血清TNF-α、IL-1β、IL-6水平比较 两组治疗前血清TNF-α、IL-1β、IL-6水平差异均无统计学意义，治疗2个月血清TNF-α、IL-1β、IL-6水平较治疗前降低，且联合组低于对照组(P均<0.05)。见表1。

表1 两组血清TNF-α、IL-1β、IL-6水平比较

2.3 两组血清神经内分泌指标比较 两组治疗前血清DA、5-HT、COR水平差异无统计学意义，治疗2个月血清DA、5-HT水平较治疗前增高而COR水平较治疗前降低，且联合组变化幅度大于对照组(P均<0.05)。见表2。

表2 两组血清神经内分泌指标比较

2.4 两组血清miR-16、miR-195水平比较 两组治疗前血清miR-16、miR-195水平差异无统计学意义，治疗2个月血清miR-16、miR-195水平较治疗前增高，且联合组高于对照组(P均<0.05)。见表3。

表3 两组血清miR-16、miR-195水平比较

3 讨论

统计数据显示，女性抑郁症发病率约为男性的2倍，且呈逐年升高趋势[7]，易使患者出现功能性残疾，进而对其日常生活造成严重影响。采取科学有效的方式对女性抑郁症患者实施治疗，缓解病情、降低致残率是目前临床研究的重点课题。

既往研究表明，抑郁症的发病主要与5-HT、去甲肾上腺素功能低下、中脑边缘系统DA功能失控、受体功能降低等因素有关[8～10]。因此，临床多从改善5-HT神经传递角度实施治疗，其中以帕罗西汀最为常用。该药属苯基哌啶衍生物，可选择性抑制5-HT运转体，阻断突触前膜再摄取作用，激发5-HT1A受体，发挥抗抑郁作用；且对其他递质无明显作用，安全性较高[11]。但临床实际应用显示，经规范化治疗后，仍有部分患者无法达到预期效果[12]。

近年来临床研究发现，肠道菌群失调参与了多种精神障碍疾病的发生与发展，可通过持续性免疫应答、神经递质介导等途径对中枢神经系统及行为产生影响[13]；此外，肠道菌群产物如细胞因子在肠道菌群-脑交互作用过程中具有重要作用[14]。因此，调节肠道菌群可能具有辅助治疗抑郁症作用。薄其玉等[15]研究显示，双歧杆菌活菌辅助百忧解治疗抑郁症疗效优于单纯使用百忧解，可显著缓解患者临床症状及体征。本研究在帕罗西汀基础上联合双歧杆菌三联活菌对女性抑郁症患者实施治疗，结果显示，联合用药可有效提高临床疗效，缓解患者病情，与上述研究结论相符。双歧杆菌活菌属复方制剂，含有双歧杆菌、乳杆菌、肠球菌3种有益菌，可对肠道生理性细菌予以补充，同时抑制有害菌定植与繁殖，促进肠道菌群恢复平衡。抑郁症患者多伴有肠道菌群紊乱现象，进而对中枢神经系统造成不利影响；配合应用双歧杆菌活菌可对下丘脑-垂体-肾上腺轴持续活化产生抑制作用，进而对抗抑郁药物起到增效作用，这可能是联合用药疗效优于单一帕罗西汀治疗的原因。

精神病理学研究结果显示，神经内分泌紊乱与情绪、行为控制密切相关，是抑郁症主要病因学[16]。此外，机体炎症也是抑郁症主要特征之一。持续性压力应激可诱发不良炎症反应，使促炎细胞因子、抗炎细胞因子平衡失调，引起免疫应答向炎症转移[17]。本研究结果中，双歧杆菌三联活菌辅助帕罗西汀治疗可有效改善女性抑郁症患者血清炎症因子水平及神经内分泌指标。其原因可能为，口服益生菌可通过信号通路介导免疫细胞形成免疫调节剂，进而降低TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎因子水平，调节COR分泌，对中枢神经系统产生影响；同时可改善DA、5-HT代谢，抑制神经元突触变化，保护下丘脑神经元可塑性，提高大脑功能，进而对病情发展产生抑制作用。

在此基础上，本研究进一步分析双歧杆菌三联活菌、帕罗西汀联合用药对女性抑郁症患者miR-16、miR-195表达的影响。miRNA在维持神经元正常功能、神经可塑性、神经再生等方面具有关键作用，多种miRNA参与了抑郁症的发生及发展[18]。近年来临床研究发现，抑郁症患者外周血miR-16、miR-195水平异常，其可通过改变突触功能、调节神经细胞生长和分化、重塑神经元结构等促进病情发展，且与5-HT转运体基因表达相关，可作为评估疾病进展及治疗效果的重要指标。本研究结果显示，联合用药可有效升高血清miR-16、miR-195水平。因此认为，联合应用双歧杆菌三联活菌可影响相关基因表达，纠正5-HT及其代谢产物水平，改善神经元突触功能，抑制异常突触变化及神经元信号传递，对调节情绪的脑区产生影响，进而促进患者病情改善。

综上所述，双歧杆菌三联活菌具有多元性作用机制，可通过调节miRNA表达、神经内分泌、炎症反应等途径影响大脑功能，可辅助帕罗西汀提高女性抑郁症患者疗效，且不增加不良反应风险，是科学而有效的临床治疗方案。但受研究样本量及研究时间限制，本研究未对治疗后复发情况及远期生活质量进行分析，所得结论仅供临床参考，有待临床进一步验证。