张正伟，陈晓宁，孙世波

(哈尔滨医科大学附属第二医院普通外科，黑龙江 哈尔滨，150001)

急性胆囊炎(acute cholecystitis，AC)属于常见急腹症，是胆结石等因素导致胆囊管阻塞与细菌感染引起的炎症。腹腔镜胆囊切除术(laparoscopic cholecystectomy，LC)是目前治疗AC的首选治疗方式。然而，对于高龄、合并严重基础疾病或严重炎症的病例，急诊胆囊切除术治疗风险极高且并发症较多，内科保守治疗常难以奏效，容易出现胆囊穿孔、感染中毒性休克等严重并发症。1980年超声介导下的经皮经肝胆囊穿刺引流术(percutaneous transhepatic gallbladder drainage，PTGBD)开始用于胆囊积脓的治疗[1]。目前此技术已普遍用于治疗合并其他严重疾病的AC，以降低急诊胆囊切除术的治疗风险。《东京指南(2018)》指出，对于查尔森合并症指数≥6、体重指数≤20 kg/m2的Ⅰ、Ⅱ级AC患者，伴黄疸的Ⅲ级AC患者及颅神经损伤或呼吸功能障碍的患者，应先行胆汁引流术减轻炎症再进行手术治疗，对于无凝血障碍的患者，胆汁引流首选PTGBD[2]。同时相关研究认为，胆囊切除术对PTGBD术后患者是有必要的[3]。然而，目前对于PTGBD术后何时手术治疗仍未达成共识，PTGBD术后再手术时机的选择缺乏一个明确的选择体系。研究认为，胆囊切除术的最佳时间为 PTGBD术后 7～26 d[4]。有学者认为，相对8周后行胆囊切除术，8周内行胆囊切除术发生并发症的可能性更高，住院时间更长[5]。Jia等[6]认为，对于重症 AC，PTGBD术后5 d内行LC的手术时间、失血量、术后腹腔引流时间、术后口服摄入时间及并发症显著少于5 d后行LC的患者。可见，不同机构对手术时机的选择并不一致，不同时机行LC可影响手术的疗效及安全性，为此探讨适宜的手术时机尤为重要。本研究通过Meta分析的方法，对有关PTGBD术后行LC手术时机的临床研究进行系统回顾，旨在综合分析AC患者PTGBD术后行LC的最佳时机，以期为临床实践提供参考。

1 资料与方法

1.1 检索策略 计算机检索2020年6月前PubMed、Embase、Cochrane Library、万方数据库、中国期刊全文数据库(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、维普数据库(VIP)公开发表的比较PTGBD后不同手术时机治疗AC安全性与有效性的临床研究。中文检索词包括:急性胆囊炎、经皮经肝胆囊穿刺引流术、胆囊穿刺、胆囊造瘘、胆囊切除术；英文检索词包括:Acute Cholecystitis、Percutaneous Transhepatic Gallbladder Drainage、 Percutaneous Cholecystostomy、Cholecystectomy。检索策略如下:PubMed检索:＃1"Cholecystitis， Acute"[Mesh]；＃2 acute cholecystitis[Title/Abstract]；＃3(＃1)OR(＃2)；＃4"Cholecystostomy"[Mesh]；＃5((Cholecystostomies[Title/Abstract])OR(percutaneous transhepatic gallbladder drainage[Title/Abstract]))OR(percutaneous cholecystostomy[Title/Abstract])；＃6(＃4)OR(＃5)；＃7"Cholecystectomy"[Mesh]；＃8 Cholecystectomies[Title/Abstract]；＃9(＃8)OR(＃9)；＃10(＃3)AND(＃6)AND(＃9)。检索遵循Cochrane Handbook，采取主题词与自由词结合的方法，并对纳入文献的参考文献进行扩大检索。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 (1)研究类型:国内外关于比较PTGBD术后不同手术时机治疗AC安全性及有效性的文献，包括随机对照试验、临床对照研究、队列研究等，不论是否采用盲法，研究文献为全文文献，语种为中文或英文。(2)研究对象:已行PTGBD的AC患者，性别与年龄等不限。(3)干预措施:不同手术时机的比较以2周为界限，2周内为早期手术，2周外为延期手术，其中2周外又分为2周～1个月、1～2个月、2～4个月，分别与＜2周组进行比较。(4)观察指标:至少报道了1项主要指标(手术时间、术中出血量、术后住院时间、中转开腹率)或次要指标(总并发症发生率)。

1.2.2 排除标准 (1)干预措施手术时机的选择不符合或不明确的文献。(2)有腹部手术史(不包括较小的腹部手术如阑尾炎)。(3)样本量小于10或样本量过大的文献。(4)未提供足够分析数据的文献。(5)以摘要、综述、病例报告等形式发表的文献。(6)重复的文献。

1.3 文献筛选与质量评价 由2名作者独立筛选符合纳入与排除标准的相关文献，存在分歧时由第3名作者参与讨论并最终决定结果。严格按照纽卡斯尔-渥太华量表(Newcastle-Ottawa scale，NOS)[7]进行文献的质量评价，它包括研究人群选择4个条目(4分)，组间可比性1个条目(2分)及结果测量3个条目(3分)，满分9分，6～9分为相对高质量文章。

1.4 数据提取 由2名研究者独立对纳入文献进行全文阅读，按照预先设计的数据资料提取表提取相关数据，存在分歧时，与其他作者讨论后寻得结果。(1)一般资料:标题、第一作者、发表日期。(2)研究特征:研究设计、样本量、研究对象年龄及干预措施。(3)结局指标:主要指标(手术时间、术中出血量、术后住院时间、中转开腹率)及次要指标(总并发症发生率)。

1.5 统计学处理 采用RevMan 5.3软件进行统计分析。二分类资料采用比值比(odds ratio，OR)作为合并统计量；连续资料采用均数差(mean difference，MD)作为合并统计量；统计量均计算95%CI；采用χ2检验分析各研究间的异质性，采用随机效应模型，并采取亚组分析及敏感性分析，寻找可能产生异质性的原因；P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 文献一般情况及相关质量评价 通过计算机检索，初步检索出2 345篇文献，经查重，阅读题目、摘要、全文后共筛出16篇文献[8-23]。其中中文文献12篇，英文文献4篇；13篇为回顾性队列研究，3篇为前瞻性队列研究。共纳入1 334例，其中＜2周(早期)组523例，2周以上(延期)组811例。文献质量评价均为较高质量。具体筛选过程见图1，两组一般资料及文献质量评价情况见表1。

2.2 主要指标研究结果

2.2.1 手术时间 纳入的16篇文献均报道了手术时间，各研究异质性较高(P＜0.00001，I2＝84%)，采用随机效应模型，结果显示差异有统计学意义(MD＝8.46，95%CI＝3.74～13.19，P＝0.0004)，表明＞2周组手术时间短于＜2周组(图2)。异质性较高，行敏感性分析示本次Meta分析结果稳定，未发现异质性来源。

图1 文献筛选流程图

图2 手术时间的比较

以＞2周组不同时间段进行亚组分析，2周～1个月组具有较高异质性(P＜0.00001，I2＝86%)，采用随机效应模型，结果显示差异无统计学意义(MD＝7.82，95%CI＝-5.60～21.23，P＝0.25)(图 3)。 1～2个月组(P＝0.03，I2＝61%)，采用随机效应模型，结果显示差异有统计学意义(MD＝16.78，95%CI＝11.84～21.72，P＜0.00001)，表明 1～2 个月组手术时间短于＜2周组(图3)。2～4个月组具有较高异质性(P＜0.00001，I2＝89%)，采用随机效应模型，结果显示差异有统计学意义(MD＝7.97，95%CI＝0.38～15.56，P＝0.04)，表明2～4个月组手术时间短于＜2周组(图3)。对三个亚组分别进行敏感性分析，延期1～2个月组排除文献[10]后，研究结果间无异质性(P＝0.51，I2＝0)，采用随机效应模型，结果显示差异有统计学意义(MD＝13.81，95%CI＝11.02～16.61，P＜0.00001)，排除前后结论一致。 见图4。

图3 手术时间亚组分析

图4 延期1～2个月亚组敏感性分析

2.2.2 术中出血量 纳入的16篇文献中11篇[8-14，16-18，21]报道了术中出血情况，研究结果间具有较高异质性(P＜0.00001，I2＝90%)，采用随机效应模型。结果显示差异有统计学意义(MD＝11.91，95%CI＝3.17～20.65，P＝0.008)，表明＞2周组术中出血量少于＜2周组(图5)。由于异质性较高，行敏感性分析未发现异质性来源，本次Meta分析结果稳定。

图5 术中出血量的比较

以延期不同时间段进行亚组分析，延期2周～1个月组仅纳入2篇文献，不行分析(图6)。1～2个月组(P＝0.06，I2＝59%)，采用随机效应模型，结果显示差异有统计学意义(MD＝28.36，95%CI＝20.49～36.23，P＜0.00001)，表明延期 1～2 个月组术中出血少于＜2周组(图6)。延期2～4个月组具有较高异质性(P＜0.00001，I2＝91%)，采用随机效应模型，结果显示差异有统计学意义(MD＝12.30，95%CI＝2.67～21.94，P＝0.01)，表明延期2～4个月组术中出血少于＜2周组(图6)。对两个亚组分别进行敏感性分析，延期2～4个月组显示本次Meta分析结果稳定；延期1～2个月组排除文献[10]后，研究结果间无异质性(P＝0.52，I2＝0)，采用随机效应模型，结果显示差异有统计学意义(MD＝24.75，95%CI＝19.87～29.64，P＜0.00001)，结论与未排除前一致。见图7。

2.2.3 术后住院时间 纳入的16篇文献中11篇[8-10，12-15，17-18，20，22]对术后住院时间进行了对比，＜2周组与＞2周组进行对比(P＝0.010，I2＝57%)，采用随机效应模型。结果显示差异有统计学意义(MD＝0.64，95%CI＝0.26～1.02，P＝0.001)，敏感性分析示本次Meta分析结果稳定，表明＞2周组术后住院时间短于＜2周组(图8)。

图6 术中出血量亚组分析

图7 延期1～2个月亚组敏感性分析

图8 术后住院时间的比较

以延期不同时间段进行亚组分析，延期2周～1个月组无明显异质性(P＝0.21，I2＝33%)，采用随机效应模型，差异无统计学意义(MD＝0.28，95%CI＝-0.76～1.32，P＝0.60)(图 9)。 1～2个月组(P＝0.27，I2＝24%)，采用随机效应模型，差异有统计学意义(MD＝1.12，95%CI＝0.71～1.52，P＜0.00001)，与＜2周组相比，延期1～2个月组术后住院时间较短(图9)。 延期2～4个月组(P＝0.03，I2＝59%)，采用随机效应模型，差异无统计学意义(MD＝0.51，95%CI＝-0.00～1.03，P＝0.05)(图9)

2.2.4 中转开腹 纳入的16篇文献中14篇[8-9，11-19，21-23]对中转开腹进行了报道，＜2周组与＞2周组进行对比(P＝0.38，I2＝6%)，采用随机效应模型，结果显示两组差异有统计学意义(OR＝2.47，95%CI＝1.59～3.84，P＜0.0001)，表明＞2周组中转开腹率低于＜2周组(图10)。

以延期不同时间段进行亚组分析，延期2周～1个月组无明显异质性(P＝0.21，I2＝31%)，采用随机效应模型，结果显示差异无统计学意义(OR＝1.64，95%CI＝0.69～3.90，P＝0.27)(图 11)。 延期 1～2个月组(P＝0.92，I2＝0)，采用随机效应模型，结果显示差异有统计学意义(OR＝5.49，95%CI＝2.29～13.16，P＝0.0001)，延期1～2个月组中转开腹率明显低于＜2周组(图11)。延期2～4个月组(P＝0.47，I2＝0)，采用随机效应模型，结果显示差异有统计学意义(OR＝2.75，95%CI＝1.28～5.91，P＝0.010)(图11)，延期2～4个月组中转开腹率低于＜2周组。

图9 术后住院时间亚组分析

图10 中转开腹率的比较

2.3 总并发症 纳入的16篇文献中14篇[8-9，11-20，22-23]对总并发症发生率进行了比较，＜2 周组与＞2周组(P＝0.16，I2＝29%)采用随机效应模型，差异无统计学意义(OR＝1.67，95%CI＝0.99～2.83，P＝0.05)(图12)。

以延期不同时间段进行亚组分析，2周～1个月组(P＝0.03，I2＝62%)采用随机效应模型，结果显示差异无统计学意义(OR＝1.25，95%CI＝0.34～4.61，P＝0.74)(图13)。 延期 1～2个月组(P＝0.96，I2＝0)采用随机效应模型，结果显示差异有统计学意义(OR＝2.83，95%CI＝1.20～6.64，P＝0.02)，延期 1～2个月组总并发症发生率低于＜2周组(图13)。延期2～4个月组(P＝0.58，I2＝0)采用随机效应模型，差异无统计学意义(OR＝1.54，95%CI＝0.85～2.79，P＝0.15)(图13)。

图11 中转开腹率亚组分析

图12 总并发症发生率的比较

2.4 发表偏倚评估 以中转开腹率与术后住院时间结果作漏斗图分析，目测各研究分布对称性尚可，可认为受发表偏倚的影响较小，但纳入研究数较少，存在局限性。见图14。

3 讨 论

AC为普通外科常见病，其诊治已逐步完善，对于重症AC患者，PTGBD联合LC治疗的安全性及有效性也相继被一系列临床研究证实[24-25]。但目前对于PTGBD术后LC的手术时机仍存在不同观点，对于已行PTGBD的AC患者而言，不论是从手术疗效、安全性角度抑或院外带管对生活质量影响的角度考虑，最佳手术时点至关重要，本文就AC患者PTGBD术后不同时点行LC的安全性与有效性 进行分析。

图13 总并发症亚组分析

图14 左:中转开腹率的漏斗图；右:术后住院时间的漏斗图

本研究中，＞2周组在手术时间、术中出血量、术后住院时间、中转开腹率方面均优于＜2周组，两组总并发症发生率差异无统计学意义。此外，两组手术时间、术中出血量有较大异质性。以＞2周组不同时间段分亚组进行分析，1～2个月组在手术时间、术中出血量、术后住院时间、中转开腹率及总并发症发生率方面均优于＜2周组。

3.1 手术时间及术中出血量 通过Meta分析发现，＜2周组与＞2周组在手术时间、术中出血量的对比中，各文献间异质性较高。

对于手术时间，以＞2周组不同时间段进行亚组分析，2周～1个月组、2～4个月组异质性仍较高，因此＞2周组不同时间段并不是异质性来源。进行敏感性分析，未发现异质性来源，显示分析结果稳定。亚组分析中对于1～2个月组，排除文献[10]后，研究结果间无异质性(P＝0.51，I2＝0)，且结论未发生变化，仔细阅读该篇文献，无充足理由将其排除。

对于术中出血量，以＞2周组不同时间段进行亚组分析，2～4个月组异质性仍较高，因此＞2周组不同时间段并不是异质性来源。进行敏感性分析，未发现异质性来源，显示分析结果稳定。亚组分析中对于1～2个月组，排除文献[10]后无异质性，前后结论一致，均为与＜2周组进行对比，术中出血量较少，认真研读该文献后，无充足理由将其排除。

考虑以上研究的异质性可能来源于不同机构对PTGBD的使用及PTGBD术后手术时间点的界定完全依靠各独立研究，并未形成统一标准，需进一步临床研究去证实。

在手术时间及术中出血量的整体比较中，＞2周组优于＜2周组，亚组分析中，1～2个月组优于其他亚组，手术时间及术中出血量均明显低于＜2周组。分析考虑PTGBD两周内胆囊炎症未完全消退，胆囊充血水肿，对器械难以耐受；腹腔内粘连重，大网膜纤维化，解剖层次不清，分离胆囊三角困难，手术难度大，从而延长了手术时间，并增加了术中出血量。PTGBD术后1～2个月，胆囊炎症消退，胆囊壁变薄，胆囊虽与周围组织存在粘连，但粘连程度较轻，术中分离较容易。而长时间留置造瘘管，胆囊萎缩，腹腔内慢性炎症包裹，周围粘连，一定程度上不利于手术操作。最近发表的相关研究表明[26]，PTGBD术后2个月内是炎症消退的最佳时机，胆囊水肿减退能更加有效地显露手术视野，且此时是胆囊与胆囊床自然分离的最佳时段，可避免中转开腹进而增加患者负担，同时也降低了手术操作难度。这一结论与我们的观点一致。

3.2 中转开腹率及总并发症发生率 并非所有的腹腔镜手术均可顺利完成，中转开腹是腹腔镜手术的重要补充措施，LC中转开腹的常见原因有术中大出血、胆囊三角解剖不清、术中发生意外损伤。本研究Meta分析结果显示，与＜2周组相比，＞2周组中转率降低(P＜0.0001)；亚组分析，＜2周组与2周～1个月组中转率差异无统计学意义，1～2个月组、2～4个月组中转率均低于＜2周组，且无异质性。分析原因考虑早期胆囊三角区关系不清，分离三角区时易损伤胆道系统及血管，导致术中胆漏或镜下不可控出血，中转率升高。而延期胆囊三角区解剖清晰，胆道及血管结扎牢靠，多可顺利完成腔镜手术。张宇航等[27]的研究发现，PTGBD术后1月内胆囊壁炎症情况仍较重，张力较高，弹簧钳难以抓持，分离胆囊较困难；胆囊三角区炎性水肿，对器械难以耐受，结扎胆道或血管时不确切，手术操作较复杂，中转开腹率高；而1个月后因胆囊炎症消退，手术多可在镜下顺利完成。这一结论与我们的观点一致。

常见并发症包括术后腹腔出血、腹腔感染、切口感染、肺部感染、肠梗阻等，＜2周组与＞2周组总并发症发生率差异无统计学意义。分析原因可能与纳入文献的样本量均较小有关。亚组分析1～2个月组总并发症发生率低于＜2周组，无异质性。这一结论与赵长海等[28]的研究结果一致。同时，张宇航等[27]的研究发现，PTGBD术后1个月内行LC，部分患者可见腹盆腔炎性渗出物积聚，尽管术中不断冲洗，仍存在一定的术后腹腔感染率；1个月后行LC，引流管刺激周围组织已形成窦道，利于防止胆漏及继发的腹腔感染；但2个月后行LC，胆囊萎缩，且囊壁纤维化，与肝脏粘连较紧密，分离解剖时易损伤肝脏等周围组织脏器，可能增加术后腹腔出血及胆漏的风险。但此结论需要更大样本的临床研究证实。

3.3 术后住院时间 ＞2周组的住院时间短于＜2周组，亚组分析，2周～1个月组、2～4个月组与＜2周组术后住院时间差异无统计学意义；1～2个月组术后住院时间短于＜2周组，无明显异质性。分析原因考虑术后住院时间与上述指标息息相关，短期内患者症状较重，手术操作复杂，且术中、术后并发症较多，因此术后住院周期长；而长时间留置造瘘管，出现相关不良反应及并发症，反而不利于术后恢复。

本研究尚存在以下不足:(1)纳入文献仅3篇为前瞻性队列研究，其余为回顾性队列研究，受研究设计影响，选择、实施、测量等偏倚无法排除，对结论的可靠性存在一定影响；(2)纳入研究样本量较小；(3)手术时间及术中出血量差异有统计学异质性，结果仍需高质量的RCT研究进一步证实。

综上所述，与＜2周组相比，＞2周组能缩短手术时间，减少术中出血量，缩短术后住院时间，降低中转开腹率。而＞2周组的不同亚组中，1～2个月组优于其他亚组。可见对于已行PTGBD的AC患者，1～2个月内行LC是安全、有效的，值得推荐，但需要更大样本的随机对照研究进一步证实。