王 欢，曾莉娜，姚 松，程丽清

血栓栓塞性疾病属一种多学科交叉性的常见病、多发病，随着现代社会生活方式和饮食结构改变及老龄化的加重，使得血栓栓塞性疾病发病率呈指数级增长[1-3]。动脉和静脉血管内血栓形成和栓塞过程，极易造成组织及脏器缺血和器官功能受损，是导致外周及心脑血管不良事件的最终环节，也是造成高残疾率、高病死率的直接原因[4-6]。抗血栓治疗一直是血栓栓塞性疾病抢救及预防措施的核心，其中抗凝治疗是抗血栓治疗的重要手段[7]。传统抗凝药物如肝素需经静脉途径给药，院外使用受限；而华法林安全窗口窄，出血风险高，且极易与多种药物及食物产生相互作用，影响血药浓度和抗凝效果，因难以实时监测药代动力学和药效动力学指标，无法规范标准药物剂量，从而影响整体治疗效果[8]。近十几年来，以直接凝血酶抑制剂和直接Xa因子抑制剂为主的新型抗凝药物广泛应用于临床，并取得了满意疗效。而作为直接Xa因子抑制剂的代表药物利伐沙班，具有口服方便、起效迅速、无需监测、安全性良好等特点[9-10]。本文就利伐沙班片防治血栓栓塞性疾病的研究进展作一综述。

1 血栓栓塞性疾病抗凝治疗原则

血栓栓塞性疾病按照血管类型可分为动脉血栓栓塞和静脉血栓栓塞，发病构成比为1︰3[11]。动脉血栓栓塞性疾病包括缺血性卒中、急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome, ACS)及体循环血栓栓塞，其血栓形成以血小板聚集为主，含少量纤维蛋白，临床治疗以抗血小板治疗为主，抗凝治疗为辅[12]。静脉血栓栓塞性疾病有肺栓塞、深静脉血栓形成、心房颤动相关性卒中，血栓成分主要由纤维蛋白和红细胞组成，抗凝治疗是其治疗的核心和基础[13]。

2 利伐沙班片的作用机制和药理学特点

2.1结构 利伐沙班由德国拜耳制药公司研发，于2008年9月30日通过欧盟委员会许可上市，2011年正式被美国食品药品监督管理局批准用于膝、髋关节置换术后静脉血栓栓塞症的预防[14-17]。本品是利用高通量筛选技术获取先导化合物噁唑烷酮类FXa抑制剂，再衍生优化一系列噁唑烷酮类化合物，筛选出目标化合物，其化学名为5-氯-N-{(5S)-2氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-嚼唑烷-5-基}甲基-2-噻吩甲酰胺[18-19]，化学结构式见图1。

2.2作用机制 利伐沙班不仅是内、外源性激活途径共同通路的上游交汇点，而且Xa因子能加快凝血酶原活化过程，促使凝血酶大量生成，最终导致纤维蛋白凝块形成[20]。考虑Xa因子在凝血途径中的关键作用，凝血因子Xa抑制物成为近年新型抗凝药物的研发热点。利伐沙班通过高选择性、直接作用于Xa因子，特异性催化Xa因子失活，进而阻断凝血级联反应过程中内、外源性激活途径共同通路，并抑制凝血酶分子，阻止纤维蛋白凝血块形成，从而达到抗凝血效应[21]。本品属于一种对FXa选择性高的丝氨酸蛋白酶，对FXa选择性是其他丝氨酸蛋白酶的10 000倍，其药物浓度<20 mol/L时并不会对其他相关丝氨酸蛋白酶产生影响，并且抗凝过程中不依赖血浆辅助因子，抗凝活性无需借助抗凝血酶。此外，一个Xa因子抑制剂分子能对138个凝血酶分子产生抑制作用，较凝血酶抑制剂更为高效，说明本品的抗凝血生理效果佳[22]。

2.3药代动力学与药效动力学 利伐沙班片起效迅速，口服2.5～4.0 h后即可升至血药峰浓度，生物利用度为60%～86%，且与食物同服能提高本品生物利用度。对比中国健康志愿者给药研究发现，本品多次给药后，其时间-浓度曲线下面积随着剂量增加呈相关性增加，表明本品在人体内存在剂量依赖性，且给药7 d后监测无药物蓄积，终末半衰期为5.7～9.2 h[23-24]。

利伐沙班片半数有效剂量静脉注射低于1 mg/kg，口服给药剂量低于5 mg/kg；本品与人体血浆蛋白的结合率为92%～95%；对Xa因子活性抑制作用的峰值波动范围为22%～68%，口服剂量>5 mg时对Xa因子活性的抑制作用可维持12 h，且达稳态浓度时的抑制作用较第1日无显著性差异[25-26]。利伐沙班总剂量的1/3以活性药物原型从尿液经肾排出，总剂量的2/3以肝代谢形式降解，故肾功能不全患者本品服药剂量应为15 mg/d。此外，患者服药期间应避免服用决奈达隆等影响肝肾等代谢及排泄途径的药物。

3 利伐沙班片在血栓栓塞性疾病患者抗凝治疗中的应用

ATLAS ACS-TIMI46 Ⅲ期试验中共收治3491例近期ACS患者，按照是否予双联抗血小板治疗(dual antiplatelet therapy, DAPT)随机分为利伐沙班6个剂量组和安慰剂组，研究结果提示口服利伐沙班片后血药浓度表现出剂量依赖性增加，经6个月治疗与随访发现，利伐沙班组和安慰剂组的心血管不良事件[死亡、心肌梗死(myocardial infarction, MI)、卒中及缺血组织血运重建]总发生率无显著性差异，但利伐沙班组死亡、MI及卒中风险明显降低，权衡利伐沙班6个剂量组的疗效和安全性后，确定以2.5 mg每日2次和5 mg每日2次方案进入Ⅲ期研究[27]。ATLAS ACS 2-TIMI 51研究15 526例高危ACS患者发现，利伐沙班组的心血管死亡、MI及卒中风险相比安慰剂组降低了16%，然而非冠状动脉旁路移植术相关严重出血和颅内出血风险分别增加了4倍和3倍，但利伐沙班组未见致死性出血病例，且该项实验经权衡获益风险比后认为利伐沙班2.5 mg每日2次方案效果最佳[28]。

2012年欧洲心脏病学会ST段抬高型心肌梗死指南首次提出，针对DAPT治疗(口服阿司匹林+氯吡格雷)且出血低危患者可推荐使用小剂量利伐沙班(2.5 mg每日2次)(Ⅱb，B)治疗约1年。而后，欧盟委员会扩展了小剂量利伐沙班(2.5 mg每日2次)的适应证，批准该品小剂量用于预防心肌标志物升高的ACS成人患者的血栓性事件发生，但该适应证在中国尚未获批。但应注意切勿将该品用于替格瑞洛或普拉格雷联用中，对于年龄>75岁或体质量<60 kg、有卒中和短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack, TIA)病史患者应慎用。丁宇等[29]报道称，44例高龄血栓栓塞性疾病患者口服利伐沙班10 mg/d，另46例予适量华法林口服治疗，以新发静脉血栓、再发静脉血栓、非致死性肺栓塞、急性脑血管事件和心血管事件为主要疗效终点，以大出血或临床有意义的出血、肝肾功能严重恶化为主要安全性终点，对两组患者进行1、3、6及12个月的随访观察发现，两组患者的主要疗效终点事件发生率和主要安全性终点发生率无显著性差异，说明10 mg/d利伐沙班用于高龄血栓栓塞性疾病患者的疗效和安全性与华法林相当，且使用利伐沙班治疗期间无需监测，用药更加方便，患者依从性良好。

Weitz等[21]在评价利伐沙班片治疗静脉血栓栓塞的随机、双盲、Ⅲ期研究中，纳入经筛选的3365例静脉血栓栓塞患者为研究对象，对比20 mg利伐沙班、10 mg利伐沙班和100 mg阿司匹林的抗凝治疗效果，以症状复发、致死性或非致死性静脉血栓栓塞为主要疗效结局，以大出血为安全结局。结果显示：主要疗效结局发生率1107例经20 mg利伐沙班片治疗后为1.5%，1127例经10 mg利伐沙班片治疗后为1.2%，而1131例经100 mg阿司匹林治疗后为4.4%；20 mg利伐沙班与100 mg阿司匹林的风险指数比为0.34，95% CI为0.20，0.59，10 mg利伐沙班与100 mg阿司匹林的风险指数比为0.26，95% CI为0.14，0.47，差异有统计学意义；20 mg利伐沙班、10 mg利伐沙班及100 mg阿司匹林的大出血发生率分别为0.5%、0.4%及0.3%，临床相关非大出血发生率分别为2.7%、2.0%及1.8%，3组间不良事件发生率相似。这项研究反映静脉血栓栓塞患者在接受持续抗凝治疗中，无论是选择治疗剂量利伐沙班还是预防性剂量利伐沙班，患者的疾病复发风险明显小于阿司匹林，且并未增加出血事件。说明本品没有显著的剂量相关性，但能降低症状复发、致死性及非致死性静脉血栓栓塞发生风险，疗效及安全性较阿司匹林更佳。

周沁等[30]回顾性分析了不同剂量利伐沙班片治疗急性静脉血栓栓塞患者的疗效发现，组1起初口服利伐沙班15 mg每日2次，连续治疗21 d，后改为利伐沙班20 mg每日1次口服，能快速缩短D-二聚体下降至正常时间，疗效优于组2(20 mg每日1次口服)和组3(10 mg每日1次口服)，且组1并未增加严重出血事件和肝肾功能损害发生率。提示本品剂量与有效性存在相关性。刘秀等[31]回顾性分析发现，选用利伐沙班治疗3个月及以上的30例下肢深静脉血栓形成患者(利伐沙班组)用药时间较选用华法林治疗的21例下肢深静脉血栓形成患者(华法林组)更短，静脉通畅率可高达85.7%，再通率也明显提高，均明显高于华法林组。该项试验说明利伐沙班能提高下肢深静脉血栓形成患者患病血管再通率。白云飞等[32]前瞻性分析本品与低分子肝素预防老年全髋关节置换后的效果发现，置换术后6 h口服利伐沙班2周的观察组，术后1、2周血清D-二聚体水平、深静脉血栓形成发生率明显降低，且置换术后1～4周股浅静脉及腘静脉管径有明显扩张，以上改善效果均优于置换术后6 h选择低分子肝素皮下注射5周的对照组，但观察组的隐性失血量及总失血量较多，临床需加以重视。

党永康等[33]研究显示，68例急性肺栓塞患者术后抗凝分别使用利伐沙班(初始15 mg每日2次口服治疗3周后，调整为20 mg每日1次，持续治疗至少3个月)和低分子肝素(5000 U每12小时皮下注射，持续治疗3～4 d)+华法林(3 mg口服，持续治疗3个月)治疗，利伐沙班组和传统抗凝组(低分子肝素桥接华法林)在近期随访中的血浆D-二聚体和动脉氧分压较治疗前有显著性改善，但组间疗效不存在差异性，且在二次随访过程中，利伐沙班组出血及皮疹等不良反应发生率较传统抗凝组明显降低，提示利伐沙班(20 mg/d)的有效性与低分子肝素+华法林治疗相当，但安全性高于传统抗凝治疗，极大提高了患者的治疗依从性，减轻了患者的用药负担。

一项前瞻性、随机、双盲、双模拟、平行对照、多中心临床研究纳入14 264例非瓣膜性心房颤动患者，探讨利伐沙班组(20 mg每日1次口服)与阳性对照组(华法林+安慰剂量的利伐沙班)的效果，结果发现，利伐沙班组卒中和非中枢神经系统的全身性栓塞发生率明显降低，而两组临床重大及非重大出血事件发生率未见显著性差异，但利伐沙班组颅内出血发生率、重要器官出血发生率及出血相关病死率明显降低，提示口服利伐沙班能替代华法林有效预防非瓣膜性心房颤动患者卒中的发生[34]。Halperin等[35]研究认为，老年非瓣膜性心房颤动患者应用利伐沙班的有效性和安全性良好，能有效替代华法林预防卒中和血栓事件的发生。近年文献报道，心房颤动导管消融术患者围术期行利伐沙班抗凝治疗取得满意效果[36]。Lakkireddy等[37]开展了一项预防心房颤动导管消融术患者出血和血栓栓塞事件的多中心、前瞻性、观察性研究，结果显示，利伐沙班抗凝治疗后30 d内，主要出血并发症、小出血并发症和血栓栓塞发生率并未增加，较华法林抗凝治疗组相比无统计学差异，提示将利伐沙班应用于心房颤动导管消融术后的持续抗凝治疗，预防出血和血栓栓塞事件效果满意，可替代华法林治疗。

4 小结

动脉血栓栓塞性疾病治疗以DAPT为主，抗凝血为辅。新型抗凝剂利伐沙班片具有抗凝疗效确切、口服生物利用度高、安全性高、与食物-药物相互作用少、无需实验室监测及调整药物剂量等特点，能起到与华法林等抗凝药物相似的效果，可有效预防血栓栓塞事件和心血管事件的发生，且并未增加明显出血事件。利伐沙班片治疗下肢深静脉血栓形成可提高下肢患病静脉再通率，但需重视临床隐性失血情况。急性肺栓塞患者术后抗凝使用利伐沙班的疗效与传统抗凝疗效相当，但本品安全性更佳，可提高患者治疗耐受性。长期应用利伐沙班片治疗有中高危卒中风险的非瓣膜性心房颤动患者的效果确切，安全性良好，预防出血和血栓栓塞事件的效果满意，可替代华法林治疗。

利伐沙班片治疗出血风险高的疾病时需严格把控治疗适用证。值得注意的是本品针对年龄>75岁或体质量<60 kg、有卒中和TIA病史及已接受替格瑞洛或普拉格雷联用者应慎用，但该抗栓方案虽已在欧盟国家获得批准，但国内仍未获批，临床仍需开展大样本、多中心、随机对照、平行、前瞻性试验和临床经济学评价，以提高利伐沙班片使用规范性、安全性及药物经济性。