肖 芳，张金立，闫红丽，杨 凯，李爱军，李永乐

术后认知功能障碍(postoperative cognitive dysfunction, POCD)是麻醉术后常见中枢神经系统并发症,表现为部分中枢神经功能异常[1]。POCD常导致患者术后并发症发生率增加，住院时间延长，进而影响术后康复及生活质量[2]。腹部急症起病急骤、损伤明显、病情危急，常采用开腹手术治疗，患者常因疼痛致诸多生理、病理变化，影响术后恢复[3]。术后镇痛是临床麻醉重要组成部分，皮下患者自控镇痛(patient controlled subcutaneous analgesia, PCSA)具有镇痛效果好、操作简单、安全的优势，受到麻醉医生的青睐。舒芬太尼目前常用于术后镇痛，镇痛效果确切，但使用剂量较大时易引起呼吸抑制、嗜睡及POCD等不良反应[4]。新型环氧酶-2(COX-2)特异性抑制剂帕瑞昔布钠，凭借镇痛稳定、给药途径多样等优点备受关注[5]。本研究旨在探讨帕瑞昔布钠PCSA对腹部闭合性损伤患者术后认知功能的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2018年1月—2019年12月保定市第一中心医院肝胆、胃肠外科收治的急性腹部闭合性损伤患者80例，均于伤后12 h在全麻下行开腹手术治疗。80例中男52例，女28例；年龄18～62(52.97±6.99)岁；美国麻醉医师协会(ASA)分级Ⅰ级56例，Ⅱ级24例；穿透性腹部创伤指数(PATI)9分9例，10分11例，11分15例，12分17例，13分14例，14分11例，15分3例；致伤原因：车祸伤35例，钝器击打伤22例，重物砸伤11例，高空坠落伤8例，其他原因4例；损伤部位：肝胆35例，胰脾30例，胃肠23例；多脏器损伤8例，单脏器损伤72例。根据术后PCSA药物不同将80例患者均分为帕瑞昔布钠组及对照组。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。本研究经医院伦理委员会批准。

表1 术后采用不同药物持续皮下患者自控镇痛的腹部闭合性损伤两组一般资料比较

1.2入排标准

1.2.1纳入标准：①符合外科疾病诊断标准[6]及手术指征；②小学及以上文化程度，有一定认知能力；③体质量40～85 kg；④ASA分级Ⅰ级或Ⅱ级；⑤PATI评分9～15分。

1.2.2排除标准：①伴心理、精神疾病或中枢神经系统疾病者；②术前简易智能精神状态检查量表(mini-mental state examination, MMSE)评分≤23分者；③伴严重肝、肾、肺功能损害及代谢性疾病者；④药物依赖、酒精依赖、吸毒者；⑤伤前3 d内服用非甾体类抗炎药或对其过敏者；⑥术前意识障碍者。

1.2.3剔除标准：①用药后未做好检测记录者；②术中出血>800 ml及手术时间>4 h者；③中途改变手术方式者；④临床资料欠缺者。

1.3麻醉及镇痛方法

1.3.1麻醉方法：入室后建立双静脉通路，实时监测无创血压、心率、脉搏、血氧饱和度(SpO2)、心电图、呼气末二氧化碳分压(PETCO2)等。麻醉诱导:咪达唑仑0.04 mg/kg、依托咪酯0.3 mg/kg、舒芬太尼0.4 μg/kg、罗库溴铵0.8 mg/kg顺序静脉滴注。气管插管后机械通气，潮气量6～8 ml/kg，频率12～14/min，维持PETCO235～45 mmHg。麻醉维持:丙泊酚2～4 mg/(kg·h)和瑞芬太尼0.1～0.2 μg/(kg·min)静脉滴注，1%～2%七氟醚吸入，术中脑电双频指数维持在45～55。

1.3.2术后镇痛方案：两组术后均使用PCSA。对照组PCSA药物为舒芬太尼0.9 μg/(kg·d)+托烷司琼10 mg+0.9%氯化钠注射液150 ml，帕瑞昔布钠组PCSA药物在对照组基础上加入帕瑞昔布钠120 mg。负荷剂量2 ml，背景输注速率2 ml/h，当视觉模拟评分(visual analogue scale， VAS)>5分时实行单次按压，按压剂量0.5 ml，锁定时间为1 min，至VAS评分≤3分。

1.4观察指标

1.4.1镇痛效果：比较两组麻醉清醒时及术后2、6、12、24 h时VAS评分[7]。记录术后2 h内、术后2～6 h、术后6～12 h、术后12～24 h镇痛泵按压次数。

1.4.2认知功能及POCD发生率：于术前1 d及术后1、3、7 d采用MMSE量表评估患者认知功能[8]。术后MMSE量表评分较术前下降≥2个标准差即诊断为POCD[9]，记录术后7 d内POCD发生率。

1.4.3血浆中枢神经特异性蛋白(S100β)、β淀粉样蛋白(Aβ)水平：于术前1 d及术后2、12、24 h取患者静脉血，采用免疫荧光法检测S100β,采用酶联免疫吸附法检测Aβ水平。

1.4.4药物不良反应：记录两组术后7 d内不良反应发生情况。

2 结果

2.1镇痛效果比较 帕瑞昔布钠组患者术后2、6、12 h VAS评分，术后2 h内、术后2～6 h、术后6～12 h、术后12～24 h镇痛泵按压次数均显著低于对照组患者，差异均有统计学意义(P<0.01)，见表2、表3。

表2 术后采用不同药物持续皮下患者自控镇痛的腹部闭合性损伤两组不同时点疼痛视觉模拟评分比较分)

表3 术后采用不同药物持续皮下患者自控镇痛的腹部闭合性损伤两组不同时点镇痛泵按压次数比较次)

2.2认知功能评价及POCD发生率比较 两组术后1、3 d MMSE评分均显著低于术前,而且帕瑞昔布钠组术后1、3 d MMSE评分均显著高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.01)；帕瑞昔布钠组术后7 d内POCD发生率显著低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 术后采用不同药物持续皮下患者自控镇痛的腹部闭合性损伤两组术前术后MMSE评分及POCD发生率比较

2.3血浆S100β、Aβ水平比较 两组术后2、12、24 h血浆S100β较术前显著升高，术后2、12 h血浆Aβ较术前亦显著升高，差异有统计学意义(P<0.01)；帕瑞昔布钠组术后2、12、24 h血浆S100β显著低于对照组,术后2、12 h Aβ亦显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表5。

表5 术后采用不同药物持续皮下患者自控镇痛的腹部闭合性损伤两组术前术后血浆S100β、Aβ比较

2.4不良反应比较 两组术后总不良反应发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.738，P=0.390)。见表6。所有不良反应经对症处理后缓解。

表6 术后采用不同药物持续皮下患者自控镇痛的腹部闭合性损伤两组药物不良反应比较[例(%)]

3 讨论

腹部闭合性损伤手术患者术前多已存在明显损伤，其术后镇痛变得更为复杂，因此对其术后镇痛方式及药物进行探讨就显得尤为重要。帕瑞昔布钠是一种对COX-2有抑制作用的非甾体类抗炎药,其特异性抑制COX-2的同时还可阻断花生四烯酸合成前列腺素进而发挥抗炎、镇痛作用[10-11]，常作为多模式镇痛的基础药物。基础研究表明,帕瑞昔布钠超前镇痛能显著改善神经损伤后大鼠的神经病理性疼痛[12]。且研究证实，帕瑞昔布钠用于术后镇痛能有效缓解多种外科疾病的术后疼痛[13]，而无明显不良反应。PCSA凭操作简单方便的优势成为目前应用最广泛的术后镇痛方式。故本研究选择肝胆、胰腺、脾脏、胃肠道急性损伤患者作为研究对象，将帕瑞昔布钠联合舒芬太尼用于PCSA，结果显示双药联合较舒芬太尼单用镇痛效果显著。

POCD是指手术及麻醉后患者记忆力、定向力、辨别力、注意力、自知力、抽象思维、行为性格等方面出现障碍，同时伴有社会活动能力减退，即人格社交能力的改变[14]，是麻醉后常见中枢神经系统并发症[15]。急性腹部闭合性损伤患者术前多存在严重创伤、失血、低氧血症、烦躁不安、抑郁等,且因起病急骤，多选择全麻下开放手术治疗，术中组织损伤较大，手术时间长，术中出血多，术后疼痛剧烈，可致脑组织血液灌注减少，易诱发POCD[16]。帕瑞昔布钠脑保护机制可能是花生四烯酸代谢途径改变，引发前列腺素类物质和氧自由基生成减少[17-18]。长期预防性应用非甾体类抗炎药可降低阿尔兹海默病发生风险[19]。舒芬太尼易通过血脑屏障，作用于大脑皮质、外周神经及脊髓背角内的μ阿片受体，镇痛作用强大。本研究将帕瑞昔布钠联合舒芬太尼应用于PCSA能改善腹部闭合性损伤患者术后1、3 d MMSE评分，降低术后早期POCD发生率，推测可能与帕瑞昔布钠与舒芬太尼协同作用有关。

人神经胶质细胞及施万细胞胞液中可测到S100β，它干扰着神经胶质细胞的生长与分化，影响脑学习、记忆能力。当神经系统受损，S100β释放入血，对神经细胞产生干扰作用[20]。血S100β水平升高可作为预测POCD发生的重要参数[21]。Aβ为淀粉样前体蛋白,可致脑组织淀粉样变及脑细胞线粒体功能障碍,从而加速神经细胞死亡,引起相关神经功能病变[22]。血Aβ增多与认知功能障碍密切相关[23]。故检测血浆S100β、Aβ水平对反映术后认知功能改变具有重要参考价值。本研究显示，帕瑞昔布钠联合舒芬太尼PCSA可显著抑制腹部闭合性损伤患者术后血浆S100β、Aβ水平。

Aldington等[24]研究显示，术后应用帕瑞昔布钠可增加心血管事件发生的风险，冠心病、心肌梗死患者应慎用。本研究两组术后均未出现心血管事件及出血等不良反应。阿片类药物(舒芬太尼)镇痛易诱发呕吐恶心、皮肤瘙痒、嗜睡、尿潴留、呼吸抑制等不良反应[25]。本研究实现了阿片类药物的节俭作用，术后早期治疗相关不良事件帕瑞昔布钠组略多于对照组，但两组比较差异无统计学意义。

综上,帕瑞昔布钠联合舒芬太尼PCSA用于腹部闭合性损伤术后患者，操作方便，镇痛效果好，可改善患者术后早期认知功能，降低血浆S100β和Aβ水平，且未增加术后药物不良反应。