陈红

【中图分类号】R595.3【文献标识码】A【文章编号】1672-3783（2020）07-21--02

头孢哌酮/舒巴坦是临床常用的带有B内酰胺酶抑制药的3代头孢菌素，其不仅具备3代头孢菌素的抗菌活性，还对广泛耐药的铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌等有较好的抗菌敏感性，是临床最常用的抗生素之一，但其引起凝血功能异常等副作用也逐渐受到临床医师的关注。这篇病例分析了应用头孢哌酮/舒巴坦治疗后凝血功能异常，并导致出血的不良反应，探讨了头孢哌酮/舒巴坦导致凝血功能异常的相关因素，为以后临床药师工作中选择抗生素及预防不良反应提供依据。

一 病历介绍

患者，男，71岁，已婚，身高171cm，体重65kg，BMI：22.23kg/m2。主因“左髋关节置换术后意识丧失22小时”于2018年08月01日入ICU。于7月31日行“左髋关节置换术”，术中患者各项生命征平稳，22时左右结束手术，术后患者曾清醒，术后1小时患者出现血压、心率下降、瞳孔散大、意识丧失，立即给予胸外心脏按压、呼吸机支持、扩容补液等复苏治疗，患者心率、血压、自主呼吸恢复，意识一直未恢复，并出现全身抽搐，因抽搐无法控制转入我院ICU进一步治疗。患者先天性聋哑，既往无高血压、糖尿病、冠心病等相关慢性病史。入科查体：体温37.3℃，心率79次/分，呼吸22次/分，血压101/64mmHg，指脉氧饱83%（经口气管插管接氧气管吸氧5L/min），给予呼吸机支持（SIMV模式：F=16次/分，P=12cmH2O，PEEP=3cmH2O，FiO2=60%），氧饱在98%左右，全身抽搐，双上肢抽搐明显，强痛刺激无反应，深昏迷，GCS=3分，双侧瞳孔等大等圆，直径约3mm，对光反射消失，球结膜水肿，经口气管插管在位，颈软，无明显抵抗，胸廓对称，双肺呼吸音对称，闻及散在湿啰音，心律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音，腹软，肠鸣音弱，闻及2次/分，左下肢肿胀，左髋部伤口敷料见淡血性渗出，留置引流管，引流液呈暗红色血性，四肢肌张力不高，双下肢巴氏征阳性。2018年8月1日三搏脑科医院头颅CT未见明显出血及梗塞征象;2018年8月1日我院抽血：酸碱度（修正）7.43、二氧化碳分压36.0mmHg、氧分壓140.0mmHg↑、血氧饱和度99.00%、乳酸4.70mmol/L↑、白细胞计数6.95 10^9/L、中性粒细胞百分数86.0%↑、红细胞计数3.72 10^12/L↓、血红蛋白113g/L↓、红细胞压积33%↓、血小板计数87 10^9/L↓、凝血酶原时间16.80秒↑、活化部分凝血活酶46.30秒↑、D-二聚体14.99mg/L↑、钠137mmol/L、钾4.20mmol/L、氯103mmol/L、白蛋白26.7g/L↓、总胆红素34.80μmol/L↑、直接胆红素14.90μmol/L↑、间接胆红素19.9umol/L↑、谷丙转氨酶23U/L、谷草转氨酶67U/L↑、乳酸脱氢酶305U/L↑、a-羟丁酸脱氢酶187U/L↑、肌酸激酶1076U/L↑、磷酸肌酸激酶同工酶25U/L↑、降钙素原检测6.81ng/ml↑、B型钠尿肽测定1300.30pg/ml↑、肌酸激酶同工酶质量15.4ng/ml↑、肌红蛋白（化学发光）725.4ng/ml↑、肌钙蛋白I（化学发光）1.20ng/ml↑。初步诊断：1.缺血缺氧性脑病;2.左髋关节置换术后;3.气管插管术后;4.心肺复苏术后;5.先天性聋哑;6.低蛋白血症。

2018-08-04日凌晨4时出现鼻腔出血给予双侧鼻腔去甲肾上腺素棉球填塞，查血：B型钠尿肽测定138.80pg/ml↑、凝血酶原时间17.90秒↑、国际标准化比率1.46、凝血酶时间21.00秒↑、活化部分凝血活酶44.40秒↑、纤维蛋白原1.36g/L↓、血红蛋白139g/L、血小板计数27 10^9/L↓、白蛋白28.9g/L↓纤维结合蛋白84mg/L↓。患者较前几日，血小板计数明显减少，医生考虑为出血主要原因，考虑患者目前脑部CT并没有提示出血，考虑药物因素引发。患者病情危重，考虑调整抗生素为美罗培南，临床药师同意。2018-08-05日患者血常规提示：血红蛋白148g/L、血小板计数47 10^9/L↓、凝血酶原时间17.30秒↑、凝血酶时间19.30秒↑、活化部分凝血活酶42.20秒↑、D-二聚体41.47mg/L↑。患者凝血功能和血小板较前一日有所改善，考虑停用头孢哌酮舒巴坦有效。患者之后也未再出现血小板急剧减少情况，2018-08-13日患者病情好转，出院。

1 导致血小板减少的原因分析

血小板计数是指单位体积血液中所含血小板的数目，是医疗工作中判断患者有无出血倾向或者有无止血能力的依据。血小板在生理性止血过程中起着重要的作用，血小板降低是I临床引起出血的常见原因，许多疾病都会引起血小板数量的减少。

1.1 自身疾病导致的血小板减少

患者手术过程中出现血压、心率下降、瞳孔散大、意识丧失，立即给以心肺复苏治疗，虽然最终结果，患者患者心率、血压、自主呼吸恢复，但是意识一直未恢复，并出现全身抽搐。而且复苏时间达到半小时，长时间处以缺血缺氧状态，对于心肌细胞和脑细胞，包括全身脏器，都会造成一定损害。特别是心肌细胞和脑细胞，30分钟，已经会出现不可逆转的梗死。血小板减少的原因可能与发病前就存在微血管病变使血小板聚集、黏附增加，消耗增多有关 ，并且在发病后的急性期内迅速大量破坏及消耗。多数学者认为在脑梗死前血小板已被激活，其活性增强是脑梗死的始动因素之而且血小板中多种活性物质又可进一步促进血小板聚集粘附于血管壁而发生血栓的形成，大量血小板被消耗，导致血小板减少[1]。

1.2 患者肝脏肾脏功能异常导致

该病例中患者高龄（71岁）、肾功能不全、肝功能异常，入住ICU以来，深昏迷状态，无法进食，均是导致头孢哌酮舒巴坦致凝血功能异常的高危因素[2]。头孢哌酮钠舒巴坦钠经肝脏代谢，胆道、肾脏双通路排泄。老年患者的基础代谢率下降，另外患者存在肾功能不全，导致头孢哌酮和舒巴坦在体内的半衰期延长，容易造成药物在体内的蓄积而加重不良反应。进食减少也是导致患者的凝血功能异常的高危因素，一方面进食减少可能导致维生素K的摄入不足;另一方面进食减少往往提示肠道功能受累，伴随肠道菌群失衡而影响维生素K的合成与吸收[3]。

1.3 药物因素

抗生素引起凝血功能异常和出血倾向的原因[4]：①使维生素K的肠道合成受阻;②阻碍维生素K的代谢循环;③血小板减少;④血小板功能受抑制。有研究提示使用头孢哌酮钠舒巴坦钠易引起出血倾向的部位依次是泌尿系统、皮肤、口腔、咽部和消化系统[4]。病程中该患者查体，存在明显鼻出血症状，血常规提示凝血异常，血小板数目减低明显。

2 临床药师监护要点

治疗过程中每天监测患者的血常规和凝血功能，还需注意观察皮肤是否存在出血点，注射部位是否容易出现淤斑，有无便血、尿血等情况，及时发现出血倾向，出现凝血指标异常和出血倾向时，告知临床医师及时停药，预防致死性出血事件的发生。同时，患者无法进食，等待病情好转后，临床药师在患者教育时应该鼓励患者少食多餐，尽量加强进食，维持正常的肠道功能。本案中建议可给予维生素K治疗，毕竟患者已经出现了比较明显的出血，临床医生考虑患者停药后出血停止，凝血功能未在降低，未采纳临床药师意见。假设患者停药之后，血小板仍然持续降低，那么，需要维生素K进行药物干预。如果患者出现更为严重出血，可给予新鲜冰冻血浆补充凝血因子治疗。对于一些高危老龄患者在使用头孢哌酮舒巴坦治疗期间建议可以使用微生态调节剂预防肠道菌群失调和消化道出血，也可预防性使用维生素K防治出血事件的发生。

小结：

该病例患者使用头孢哌酮钠舒巴坦致凝血功能异常，并且导致鼻出血症状，及时停药后监测凝血指标好转，鼻出血症状停止。近年来，头孢哌酮舒巴坦引起凝血功能异常的报道不断增多，因此建议临床在使用头孢哌酮舒巴坦时，严格掌握适应证，避免不合理使用，另外要熟悉其对出血和凝血机制的影响。临床医师和临床药师对于老年、有肝肾疾病的患者应加强凝血指标的监测，用药前应详细询问患者的既往病史和用药史，包括出血史和抗凝、抗血小板药物的用药史等，减少不良反应的发生。

参考文献

[1] 温昌明，张保朝.脑梗死与血小板聚集率及颈内动脉狭窄程度的关系[J].中国煤炭工业杂志，2004，7（4）：324-325

[2] 刘宪军，付娜.109例頭孢哌酮钠舒巴坦钠不良反应报告分析[J].中国药物警戒，2014，11（6）：355-357.

[3] 戴晓琴，马纯雪，蔡月，等.头孢哌酮钠舒巴坦钠致凝血功能异常的危险因素分析及护理[J].护理学报，2013，20（5A）：59-61.

[4] 王宇，丁宁.单用头孢哌酮钠舒巴坦钠致凝血功能异常的临床分析及对策[J].临床和实验医学杂志，2015，14（16）：1397-1399.