罗伟 张壮苗 邓黎黎 张岩 羊章礼

(三亚市人民医院风湿免疫科，海南 三亚 572000)

系统性红斑狼疮(SLE)是一种自身免疫性疾病，主要特征为机体免疫耐受紊乱，可引起多组织器官系统损害。目前，SLE的发病机制尚不明确，可能与机体免疫系统功能紊乱有关，临床主要采用糖皮质激素和免疫抑制剂抑制机体的免疫功能，具有一定的治疗效果，但其长期应用会引起机体免疫力下降，增加感染风险〔1〕。高龄患者身体各项功能均有所减退，且多合并多种基础疾病，抗感染的能力减弱，大大增加了感染风险〔2〕。研究显示〔3〕，感染是SLE患者治疗过程中最常见的并发症之一，也是影响SLE患者预后的独立危险因素，早期诊断可降低疾病的复发率和死亡率。辅助T细胞(Th)通常为表达CD4的T细胞，包括Th1、Th2、Th17等，共同调节机体的免疫应答反应〔4〕。研究显示〔5〕，Th1/Th2反应失衡是SLE发病的主要因素，但其与老年SLE患者合并感染的发生尚不清楚。本研究分析老年SLE患者合并感染与Th1/Th2相关性。

1 资料与方法

1.1一般资料 2014年6月至2019年7月三亚市人民医院57例老年SLE感染患者。纳入标准：均符合1997年美国风湿病学会(ACR)中SLE的诊断标准〔6〕，年龄≥60岁；均获得患者及家属知情同意，经医院医学伦理委员会通过。排除标准：类风湿关节炎、银屑病关节炎等其他自身免疫性疾病；合并恶性肿瘤者；合并血液系统疾病者；合并人免疫缺陷病毒感染者。根据病原学检测结果〔7〕，分为SLE感染组30例和SLE非感染组27例。SLE感染组男5例，女25例；年龄60～80岁，平均(69.38±3.57)岁；病程1～20年，平均(12.79±3.71)年。SLE非感染组男4例，女23例；年龄60～80岁，平均(68.57±3.62)岁；病程1～20年，平均(11.35±3.16)年。60例同期健康体检者为对照组，男11例，女49例；年龄60～85岁，平均(69.84±4.12)岁。3组年龄、性别构成无显著差异(P>0.05)。SLE感染组和SLE非感染组病程和SLE疾病活动评分(SLEDAI)无明显差异(P>0.05)，见表1。

表1 各组一般资料

1.2外周血标本采集 记录所有纳入研究对象入院时的性别、年龄，采用SLEDAI评估SLE患者的病情发展。入院第2天清晨，采集所有纳入研究对象的静脉血，送往广州金域检验中心检测血白细胞介素(IL)-2、干扰素(IFN)-γ、肿瘤坏死因子(TNF)-α、IL-6、IL-10、IL-4水平。

1.3统计学处理 采用SPSS17.0软件，满足正态分布的计量资料采用t检验；采用单因素方差分析比较多组间差异性，若组间比较有差异，采用SNK-q比较两组间差异；采用Pearson相关性分析细胞因子与老年SLE患者感染之间的相关性；受试者工作特征(ROC)分析细胞因子对感染的诊断价值，联合诊断时，先采用Logistic回归建模，再进行ROC分析。

2 结 果

2.1各组外周血Th1、Th2分泌细胞因子水平 SLE非感染组血IL-2和TNF-α水平明显低于对照组(P<0.05)；SLE感染组血IL-2水平明显低于对照组(P<0.05)，TNF-α水平明显高于对照组(P<0.05)；SLE感染组血TNF-α水平明显高于SLE非感染组(P<0.05)。SLE非感染组血IL-6、IL-10和IL-4水平明显高于对照组(P<0.05)，IFN-γ/IL-4水平明显低于对照组(P<0.05)；SLE感染组血IL-6和IL-10水平明显高于对照组(P<0.05)；SLE感染组血IL-6、IL-10和IFN-γ/IL-4明显高于SLE非感染组(P<0.05)，IL-4水平明显低于SLE非感染组(P<0.05)，见表2。

表2 各组外周血Th1、Th2分泌细胞因子水平

2.2老年SLE患者外周血Th1/Th2细胞因子与感染的相关性 采用变量赋值，未感染=0，感染=1。老年SLE患者血TNF-α、IL-6、IL-10和IFN-γ/IL-4水平与感染呈明显的正相关关系(均P<0.05)，血IL-4与感染呈明显的负相关关系(P<0.05)，见表3。

表3 老年SLE患者外周血Th1/Th2与感染的相关性

2.3外周血Th1/Th2细胞因子对老年SLE患者感染的诊断价值 采用变量赋值，未感染=0，感染=1。血TNF-α、IL-6、IL-10、IL-4和IFN-γ/IL-4及联合检测诊断老年SLE患者感染的曲线下面积(AUC)见图1和表4。

图1 外周血Th1/Th2细胞因子诊断老年SLE患者感染的ROC曲线

表4 外周血Th1/Th2细胞因子诊断老年SLE患者感染ROC

3 讨 论

SLE是由多种因素引起的免疫功能紊乱，B细胞过度增生产生大量的抗体，可以与体内的自身抗原结合形成免疫复合物，沉积于机体的各组织脏器，引起多系统损害〔8〕。老年SLE患者身体各项功能均发生了一系列退行性变化，且长期应用激素治疗，免疫功能下降，抗感染能力下降，增加了感染的风险〔9〕。研究显示〔10〕，Th1和Th2细胞分泌的细胞因子比例失衡在SLE的发生发展中具有重要作用，但其与老年SLE患者合并感染之间的关系尚不清楚。Th细胞包括Th1、Th2、Th17等，其中Th1细胞主要分泌IL-2、IFN-γ和TNF等细胞因子，介导细胞免疫反应，Th2细胞主要分泌IL-4、IL-6、IL-10等细胞因子，调节体液免疫反应。研究显示〔11〕，Th1和Th2亚群都能促进免疫病理，过度Th1的反应会导致组织损伤，而过度的Th2反应会导致超敏反应。

IL-2可调控白细胞的细胞活性，诱导多种杀伤细胞的分化，诱导IFN-γ、TNF-α等细胞因子的产生。IL-4是典型的Th2细胞因子，可以促进B细胞的增殖、分化，促进SLE的发生发展，还可以抑制巨噬细胞的激活，抑制IL-1、TNF-α等的分泌，发挥其抗炎作用，提示IL-4在SLE的发生发展过程中具有重要作用，可以促进自身抗体的生成，抑制TNF-α等炎性因子的分泌。IL-10可调节B细胞的生长和分化，促进自身抗体的分泌，还可以抑制TNF-α的分泌，发挥其抗炎作用，其水平与SLE的疾病严重程度有关。IL-6可激活B细胞，诱导自身抗体的产生，还可以影响自身免疫应答，诱导细胞炎症反应，参与SLE的发生发展。宫泽琨等〔12〕的研究显示，SLE患者的血清IL-2水平下降，IL-4、IL-6和IL-10水平均有所升高，本研究结果与其基本一致，提示Th1/Th2分泌的细胞因子比例失衡在SLE的发生发展中具有重要作用。IFN-γ是Th1亚型的标志性细胞因子，临床常采用IFN-γ/IL-4反映机体Th1/Th2亚群的比例。本研究提示Th2介导的免疫病理在SLE非感染患者中占优势。研究显示〔13〕，不同疾病活动度患者Th1/Th2细胞因子失衡的方向不同，提示临床可通过分析患者Th1/Th2细胞因子水平，评估患者的疾病发展。

IL-6和TNF-α是由单核巨噬细胞产生的促炎细胞因子，在机体感染时，其水平显著升高，可诱导急性全身炎症反应，引起机体各组织器官损伤。IL-10是一种抗炎细胞因子，在机体感染时，IL-10水平明显升高，发挥其抗炎作用。汤昔康等〔14〕研究显示，在感染性疾病中，血IL-6和TNF-α水平明显升高，本研究结果与其基本一致，可能是在SLE感染患者中，血IL-6和TNF-α水平明显升高，诱导全身炎症反应，而血IL-10也出现了代偿性增加。Zhang等〔15〕的研究显示，Th1具有潜在致炎作用，而Th2细胞具有抗炎作用，提示SLE感染患者体内Th1占优势，其诱导的全身炎症反应可加重组织损伤。本研究提示临床可通过监测患者血TNF-α、IL-6、IL-10、IFN-γ/IL-4和IL-4水平，评估感染的发生。本研究中，血TNF-α、IL-6、IL-10、IFN-γ/IL-4和IL-4水平均对老年SLE患者感染的发生具有一定的诊断价值，其中TNF-α的诊断价值最高，联合检测对感染的诊断价值明显高于其他指标单独诊断，提示临床可优先选择TNF-α水平诊断老年SLE患者感染的发生，在条件允许时可联合检测其他细胞因子水平，提高检出率。