邓体瑛，董俊丽，刘剑敏，黄鹤归，李璐璐，张恩景

[1.武汉市中西医结合医院(武汉市第一医院)药学部，武汉 430022；2.武汉大学附属同仁医院(武汉市第三医院)药学部，武汉 430060]

伏立康唑为预防或治疗侵袭性曲霉病的一线药物[1]，具有非线性药动学特征，按照说明书剂量用药后可能引起药物不良反应或者疗效不佳，个体间的药物暴露量具有显著差异[2]。伏立康唑大部分个体差异可由其CYP2C19基因多态性来解释，但伏立康唑同时又是细胞色素P450(CYP)酶抑制药，可与多种药物相互作用，因此血浆伏立康唑治疗药物监测(therapeutic drug monitoring，TDM)可以使患者获益[3]。我国《伏立康唑个体化用药指南》(简称CPS指南)[4]已于2017 年正式发布，该指南为我国伏立康唑 TDM 提供用药指导，但伏立康唑因其基因多态性、药物相互作用众多、非线性药动学特征导致临床用药抉择困难，笔者通过临床实践设计出治疗决策树以优化伏立康唑个体化用药，旨在探讨伏立康唑临床疗效和安全性的影响因素，以协助临床制订个体化给药方案，实现精准化治疗。

1 伏立康唑决策树设计思路

目前研究已证实伏立康唑的疗效及安全性与血药浓度密切相关，而血药浓度主要决定因素为基因多态性和药物相互作用影响。因此，决策树从肝功能因素、合并用药因素来考量伏立康唑的用法用量，见图1。首先详细了解患者的既往病史和合并用药品种，决策树根据临床上常用对患者的肝脏储备功能进行量化评估的Chind-pugh分级标准评估其肝功能状态，对于A级、B级患者，可结合基因检测结果合理使用伏立康唑，对于C级患者，选择伏立康唑时需谨慎，并充分权衡利弊，同时需要严密监测血药浓度和肝功能以保证患者用药安全。对于肝功能异常者推荐先行CYP2C19基因检测，根据基因型给予精确的初始推荐剂量，以避免进一步加重肝损伤。在用药后第5剂前测定伏立康唑谷浓度，以便进行剂量调整，确保有效剂量和安全性[4-5]。

其次，由于伏立康唑主要经CYP2C19、CYP3A4代谢，因此对于合并用药有潜在相互作用时，根据对肝药酶诱导或抑制的程度，或停用或谨慎合用，临床应予以区分，主要分为以下几个级别。①不推荐联合使用药物：涉及药品主要有依非韦伦(400 mg，qd)、利托那韦(400 mg，q12h)、贯叶连翘(圣约翰草)、利福平、苯巴比妥、司可巴比妥、异戊巴比妥。②联合伏立康唑时应增加伏立康唑剂量，然后进行TDM，涉及药物有：a.依非韦伦(300 mg，qd)、苯妥英钠(伏立康唑加至400 mg，q12h);b.利福布汀(伏立康唑加量至350 mg，q12h)；c.卡马西平、奈韦拉平(暂无推荐剂量，结合TDM进行调整)。③联合时需密切监测伏立康唑有效性及安全性，推荐TDM，涉及药物有奥美拉唑、艾司奥美唑、 泮托拉唑、雷贝拉唑、兰索拉唑、口服避孕药、利托那韦( 100 mg，q12 h)、茚地那韦、阿扎那韦、沙奎那韦、利匹韦林、 依曲韦林、银杏叶、红霉素、阿奇霉素、克拉霉素。

根据伏立康唑药品说明书推荐的标准给药方案(第1个24 h给予负荷剂量6 mg·kg-1，q12h，其后维持剂量4 mg·kg-1，q12h)或根据基因检测结果予以初始治疗后，建议临床予以血药浓度监测进一步确保其药效和安全性。对于血药浓度未达标或出现不良反应的患者予以剂量的调整。参照《常见不良反应事件评价标准(CTCAE)5.0版》中关于不良事件的分级，对于肝功能异常、神经/精神障碍和视觉障碍，推荐3级不良事件为停药指征，并建议2级不良事件为减量指征。调整剂量后需进一步复查血药浓度确保在合理范围内。

2 伏立康唑疗效和安全性的影响因素

2.1肝功能 目前伏立康唑致肝损伤的发生机制仍不明确， 研究认为可能与 CYP 蛋白途径有关，由于CYP2C19 的基因多态性，CYP2C19 慢代谢人群发生肝酶升高的比例明显增加，而亚洲慢代谢人群发生肝酶升高的比例更高[3]。一项基于真实世界的伏立康唑致肝损伤的研究显示伏立康唑引起肝损伤的发生率为12.35%，肝损伤多以轻中度为主，血浆谷浓度与肝损伤显著相关，且血浆谷浓度≥5 μg·mL-1相关性显著[5]。一项Meta分析显示伏立康唑肝毒性发生率为5.7%，血药浓度超标患者肝毒性风险几乎是血药浓度较低患者的4倍[6]。对于严重肝功能不全患者，不建议首选伏立康唑，必要时可权衡利弊并在严密监测血药浓度和肝功能情况下使用(2D，弱推荐，极低质量证据)。因此，对于肝功能不良患者，初始用药前进行CYP2C19基因检测可更针对性提供初始推荐剂量，预防浓度过高加剧肝功能损伤。

图1 伏立康唑决策树的模型

2.2合并用药 伏立康唑主要在体内被肝药酶CYP2C19代谢，并受到CYP3A4和CYP2C9的影响。该药还是CYP3A4，CYP2C19和CYP2C9的抑制剂。因此和多种药物存在相互作用，影响伏立康唑的浓度及疗效，甚而诱发不良反应。已有指南不推荐以下药物与伏立康唑联用：依非韦伦、利托那韦、贯叶连翘(圣约翰草)、利福平、苯巴比妥、司可巴比妥、异戊巴比妥。QT间期延长药物和P糖蛋白底物也会和伏立康唑发生一定相互作用。因此，应避免伏立康唑与上述药物合用，其次推荐进行伏立康唑血药浓度监测来保证疗效和安全性。

3 伏立康唑基因检测

伏立康唑在体内98%通过肝代谢后排出体外，仅不到2%伏立康唑以原型经肾排出体外，其个体差异较大的影响因素众多，但约49%的个体差异可以由CYP2C19基因变异解释。CYP2C19超快代谢者的伏立康唑谷浓度降低，而慢代谢者的谷浓度升高，浓度升高会导致不良事件，最常见为肝损伤，其次还有神经毒性，皮肤反应，心脏毒性和代谢紊乱。有研究表明，中国人群CYP2C19慢代谢型比例为 14.7%，远高于高加索人和黑人(分别为2.1%和3.7%)。另外，据报道有CYP2C19慢代谢者由于升高的浓度和潜在的毒性而停用伏立康唑[7-9]。虽然血药浓度监测可以直观指导伏立康唑的给药方案。然而，对于既往有肝病史或已存在肝功能损伤的高风险患者，用药前测定CYP2C19基因分型可以早期鉴别超快代谢型、快代谢型和慢代谢型，在患者初期治疗时可选择更安全的治疗方案来避免伏立康唑的治疗不足或不良事件。而且患者的CYP2C19基因分型结果是准确而可靠的，同时也为患者的其他合并用药提供更多依据和选择[3]。

4 血浆伏立康唑浓度检测

目前越来越多研究证实伏立康唑血药浓度与患者的疗效和肝毒性发生率显著相关(中等质量证据)，在CPS指南中[4]作为1B级强推荐。一项荟萃分析显示，与伏立康唑极低治疗浓度的患者相比，伏立康唑血药谷浓度为1.0～2.2 mg·L-1的患者更有可能获得成功的预后。1.0 mg·L-1的治疗阈值最能预测成功的结果[6]。已有较多研究显示血浆伏立康唑谷浓度在合理范围(1～5 mg·L-1)内具有较高的治疗成功率，改善生存期[10-11]，而浓度过高(>5 mg·L-1)与神经毒性[12]和肝毒性有关。因此，评估血浆伏立康唑浓度是有助于伏立康唑临床疗效的提高[13]。

此外，已有一些研究探索靶器官的伏立康唑浓度，以获得更加精确个体化用药。如肺泡上皮衬液(epithelial lining fluid，ELF)是肺部曲霉感染/定植的重要部位。而感染/定植部位的抗菌药物浓度更能准确预测抗菌药物疗效。WANG等[14]已经确定伏立康唑在人肺上皮细胞中的吸收和流出动力学及其对烟曲霉的细胞内抗真菌活性，并建议检测接受伏立康唑治疗的免疫功能低下患者的ELF中伏立康唑的浓度，并改进伏立康唑的给药策略。HENG等[15]通过测定肺移植患者伏立康唑ELF浓度和血药浓度，并根据尿素稀释法计算伏立康唑ELF浓度，发现两者之间有很强的正线性关系。也有研究测定滑液和骨组织中伏立康唑的浓度，证实在关节液中伏立康唑的浓度高于分离的曲霉菌株的最低抑制浓度(MIC)，结果表明伏立康唑可在控制这些部位的感染中起作用[16]。也有研究测定免疫低下患者脑脊液中伏立康唑浓度，结果表明伏立康唑可穿透脑脊液和脑组织，并且这种穿透不依赖于脑膜炎症。且脑脊液中伏立康唑浓度水平大多数都超过大多数曲霉菌分离株的MIC90值，对于中枢神经系统真菌感染的患者是良好的选择[17]。总之，在伏立康唑个体化用药决策中，伏立康唑血药浓度测定是强推荐策略，伏立康唑血药谷浓度与患者疗效和肝毒性发生率显著相关。将来可进一步探索伏立康唑在各靶器官的浓度以指导临床用药疗效和安全性。

5 伏立康唑决策树实践案例

5.1案例1

5.1.1患者基本情况 患者，女，51岁，体质量50 kg。因“间断咯血2个月余”住院，临床诊断：支气管扩张；辅助检查：2019年7月24日纤维支气管镜标本培养：烟曲霉，2019年7月29日纤维支气管镜标本培养为尖端赛多孢菌。

5.1.2主要问题 乙型肝炎(乙肝)表面原：>250.00 U·mL-1，乙肝e抗体：0.02S/CO，乙肝核心抗体：9.52S/CO。乙肝DNA测定定量：HBV-DNA：<5.00×102U·mL-1：丙氨酸氨基转移酶(ALT)：50 U·L-1，天冬氨酸氨基转移酶(AST)：51 U·L-1。因乙肝病史，未用药，先进行基因检测。

5.1.3临床药师会诊建议 基因检测结果：纯合子慢代谢型CYP2C19*2*3；会诊建议：伏立康唑剂量减半，口服伏立康唑胶囊，首日剂量200 mg，q12h，继以100 mg，q12h。伏立康唑血浓度为2.12 mg·L-1。

5.1.4患者预后 2019年8月20日后，每周复查伏立康唑浓度为2.38，2.26，2.39，2.39 mg·L-1，2019年9月9日复查肺部CT示左舌段病灶部分较前稍吸收，治疗有效，停药。

5.2病例2 患者，男，84岁。因“间断咳嗽1周”入院，临床诊断为慢性阻塞性肺疾病Ⅲ级。2019年6月13日肺泡灌洗液GM试验阳性。2019年6月16日晚给予伏立康唑0.4 g，q12h，6月17日下午改为0.2 g，q12h，当天患者夜间开始出现胡言乱语，晨查房诉头晕，无法站立。临床药师会诊建议伏立康唑减量20%，改为0.15 g，q12h，2019年6月18日测伏立康唑血浓度为7.93 mg·L-1。2019年6月19日患者神智转清，诉走路仍有头晕感。患者咳嗽喘气较前明显缓解，无精神异常头晕等不适，复查GM试验阴性，2019年7月12日停药。

5.3病例3 患者，男，77岁。因“反复咳嗽咯痰3年，再发加重1个月”入院，临床诊断为慢性支气管炎急性发作，右肺恶性肿瘤。2019年6月13日肺泡灌洗液GM试验阳性。2019年6月20日首日口服伏立康唑胶囊0.4 g，q12h，继以0.2 g，q12h。2019年6月22日夜间烦躁，出现幻视。临床药师会诊建议：伏立康唑停药一剂，维持剂量减少50%。6月24日测伏立康唑谷浓度为10.05 mg·L-1， 2019年6月26日患者烦躁、幻视现象消失，症状好转出院，出院继续口服伏立康唑治疗。2019年8月20日，患者再次入院，自诉其后未再出现精神烦躁及幻觉反应。复查血浆GM试验阴性，痰培养、真菌涂片均阴性，咳喘较前明显好转，治疗有效予以停药。

5.4病例4 患者，女，79岁，体质量40 kg。因“反复咳喘30余年，再发加重2 d”入院，临床诊断为支气管哮喘，支气管扩张。2019年2月27日 肺泡灌洗液GM阳性，3月2日给予伏立康唑 0.4 g，q12h(首日)，继以0.2 g，q12h。2019年3月3日患者出现干呕、头晕、幻视、夜间精神亢奋。临床药师会诊建议：停止使用伏立康唑，2019年3月4日查伏立康唑谷浓度为：11.67 μg·mL-1，3月6日为3.02 μg·mL-1，CYP2C19基因检测为杂合子中代谢型。根据体质量，建议给予负荷剂量伏立康唑0.24 g，维持剂量0.16 g。其后患者神智正常，未再发头晕、幻视、胡言乱语等症状，未再用药。

6 结束语

综上所述，伏立康唑因其特殊的药动学特征，在用药过程中受到基因多态性、药物相互作用等多方面影响，导致其临床疗效的不确定性。对于一些特殊患者，如肝功能不全，合并用药多，伏立康唑的用药安全性更受到临床的关注。基于伏立康唑决策树的思维模型，充分考虑影响伏立康唑疗效及安全性的临床常见因素，干预多例患者的用药方案，结局良好。通过伏立康唑决策树模型，可以为临床提供简便，指示明确的个体化用药方案，极大地提高临床药师的药学服务能力，保障临床安全有效用药。