田凤 刘春红 姚恩生 梁华峰 唐娟 高源 张惠丽

(石河子大学医学院第一附属医院神经内科，新疆 石河子 832000)

帕金森病(PD)是中老年人常见的神经精神疾病，其病理机制为黑质纹状体及其通路多巴胺神经功能受损〔1〕，而频繁和严重的神经精神症状会给患者和护理人员带来高度的痛苦，降低他们的生活质量〔2〕。PD痴呆(PDD)是PD相关的一个常见问题，并且明显与发病率和死亡率相关〔3〕。研究显示，氧化应激能够促使PD模型中黑质多巴胺神经元变性死亡，且约有30%的PD患者会发展为PDD，存在明显的认知功能障碍，加重患者的病情〔4〕，目前如胆碱酯酶抑制剂或美金刚等药物治疗，虽有一定效果，但不理想。本研究旨在分析盐酸普拉克索联合丁苯酞软胶囊治疗老年PDD的疗效。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2015年4月至2018年4月在石河子大学医学院第一附属医院诊治的PD患者102例，纳入标准：①符合《中国PD的诊断标准(2016版)》中PD诊断标准者〔5〕；②生命体征平稳，可完成各项评定；③自愿参加本研究，并签署知晓同意书；排除标准：①合并分裂症或其他重症精神病者；②因其他因素导致痴呆者；③严重心、脑、肾功能不全者；④曾接受手术治疗的原发性PD者；⑤PD叠加综合征和继发性PD综合征者。按照随机数字表法分为两组，每组51例，其中观察组男34例，女17例，年龄60～80岁，平均(64.26±4.36)岁；病程1～10年，平均(6.12±2.43)年；Hoehn-Yahr分期〔6〕：Ⅰ～Ⅱ期5例；Ⅲ期15例，Ⅳ～Ⅴ期31例；教育年限：≤6年6例，7～9年12例，10～14年22例，≥15年11例，平均(11.57±3.54)年；对照组男31例，女20例，年龄61～80岁，平均(63.65±4.86)岁；病程1～11年，平均(6.03±2.65)年；Hoehn-Yahr分期〔6〕：Ⅰ～Ⅱ期7例；Ⅲ期14例，Ⅳ～Ⅴ期30例；教育年限：≤6年5例，7～9年14例，10～14年20例，≥15年12例。两组的性别、年龄、病程、教育年限、Hoehn-Yahr分期比较，差异无统计学意义(P>0.05)，均衡可比。

1.2治疗方法 患者均采用常规药物治疗，即多巴丝肼胶囊〔上海福达制药有限公司，规格0.125 g(左旋多巴：0.1 g，苄丝肼：25 mg)；国药准字H20143411)〕，125 mg/次，3次/d，治疗过程维持剂量不变。对照组在此基础上口服盐酸普拉克索(德国勃林格殷格翰药业有限公司，规格1 mg/片；国药准字H20140918)，初始剂量0.5 mg/次，3次/d，同时根据每位患者的自身情况酌情增加至患者耐受的剂量(最高4.5 mg/d)。观察组在对照组的治疗基础上口服丁苯酞软胶囊(石药集团恩必普药业有限公司，规格0.1 g/片；国药准字H20050299)，0.2 g/次，3次/d。两组均持续治疗3个月，同时注意患者的临床症状及病情变化。

1.3观察指标与评定标准 两组均在治疗前、治疗3个月后评估患者的临床效果、认知功能、日常生活能力、相关因子水平变化情况。

(1)认知功能障碍：采用简易精神状态检查量表(MMSE)〔7〕评估患者的总体认知功能，总分为30分。该量表包括即刻与短时记忆、计算、阅读理解、视空间执行功能、定向力、语言复述及言语理解与表达等。其中底线分值：文盲18分，小学21分，中学及中学以上25分。分值越高提示患者的认知功能越好。(2)认知功能：采用蒙特利尔认知评估量表(MoCA)〔8〕进行患者的认知功能评定：基于MMSE来筛查有轻度认知功能障碍患者，包括7个认知领域：定向力、视空间执行能力、抽象思维、注意、短时记忆、语言及命名，共30条目总分30分。其中认知正常≥26分，分数越低认知功能越差。(3)统一PD评定量表(UPDRS)〔9〕主要包括4大项：精神、行为与情绪(智力损害、思维障碍、抑郁、动力或始动力)，日常生活活动(言语、唾液分泌、吞咽、书写、切割食物和使用餐具、穿衣、个人卫生、床上翻身和盖被褥、跌倒、行走中被僵住、步行、震颤、与PD有关的感觉主诉)，运动检查(言语表达、面部表情、静止性震颤、手部动作性或姿势性震颤、强直、手指拍打试验、手运动、轮替动作、腿部灵活性、座椅起立、姿势、步态、姿势平衡、躯体少动)，治疗并发症(记录过去1 w情况——异动症、残疾、痛性异动症所致疼痛的程度、清晨肌张力障碍、是否能与不能根据服药时间预测、是否会突然出现、平均觉醒状态时间的比例、患者有无食欲减退、恶心或呕吐、是否有睡眠障碍、站立是否有低血压或感觉头晕)，修改Hoehn-Yahr分期，Schwab与英格兰日常生活活动量表。其中每项计分0.0、0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0。(4)日常生活能力(ADL)〔10〕：采用日常生活能力ADL量表对患者的ADL进行评定，总分100分，其中生活完全不能自理(≤19分)，需他人帮助方可进行简单自理活动(20～39分)，部分生活需他人帮助(40～59分)，生活自理(≥60分)。(5)相关因子：在治疗前、治疗3个月后抽取早晨口服静脉血5 ml，以3 000 r/min速度离心5 min分离血清(离心半径15 cm)，-20℃下保存待检。采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清胱抑素(Cys)C、重组人PD蛋白(PARK)7、神经营养因子(NT)-3。

1.4临床疗效标准〔5〕显效：临床主症状消失，患者神经功能明显恢复，可正常交际，生活自理；有效：临床症状明显改善，可进行部分生活的自理，仍存在智力方面部分障碍，反应迟钝；无效：较治疗前各项症状均无明显变化甚至加重。总有效率=1-无效率。

1.5统计学分析 采用SPSS16.0进行t检验、χ2检验。

2 结 果

2.1两组临床疗效比较 治疗3个月后，观察组的临床疗效显著优于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组临床疗效比较〔n(%)，n=51〕

2.2两组治疗前后相关评分比较 治疗前，两组MMSE评分、MoCA评分、ADL评分及UPDRS评分对比无统计学差异(P>0.05)；治疗3个月后，两组MMSE评分、MoCA评分、ADL评分均明显提高，UPDRS评分明显下降(P<0.05)，且观察组的MMSE评分、MoCA评分、ADL评分均明显高于对照组，UPDRS评分低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后相关评分比较

2.3两组治疗前后相关因子CysC、PARK7、NT-3水平变化比较 治疗前，两组CysC、PARK7、NT-3水平对比无统计学差异(P>0.05)；治疗后，两组CysC、PARK7水平均明显降低，NT-3水平明显上升(P<0.05)，且观察组CysC、PARK7、NT-3水平改善效果优于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后CysC、PARK7、NT-3水平变化比较

2.4两组治疗期间的不良反应比较 两组均没有发生明显的不良反应及肝肾功能异常。观察组与对照组出现嗜睡、头晕、胃肠不适、开关现象症状对比无统计学差异(6例vs 8例，P>0.05)。

3 讨 论

PD是一种神经退行性疾病，通常表现为运动症状。目前的诊断标准基于运动症状和体征，虽然主要特征包括运动症状，但神经系统的神经病理学变化并不局限于运动相关区域，而是更广泛〔11〕。随着其众所周知的运动症状，大多数患者出现睡眠障碍，认知和行为改变及自主神经功能障碍。PDD的认知特征是执行，视觉空间功能和注意力的主要缺陷，冷漠，抑郁症状，视幻觉和妄想是常见的行为症状，而主要的生化缺陷是胆碱能，胆碱酯酶抑制剂是PDD的首选治疗方法〔12〕。

在过去的5年里，已经公布的轻度认知障碍(PD-MCI)和PDD(PDD)痴呆的操作诊断标准中，关于认知变化的病理和生化变化及PDD的第一次特异性治疗已被更多人了解〔13〕。关于PDD的主要神经病理学相关性缺乏一致意见。这可能与不同队列中临床诊断的变化及评估病理学的方法学差异有关。通常，PDD的特征在于三种类型的病理变化的可变组合：皮层下核的变性，皮质细胞损失与AD型病理学相结合及路易体(LB)型变性〔14〕。多巴胺受体激动剂盐酸普拉克索口服吸收迅速完全，可与多巴胺受体D2、D3亚家族结合，避免黑质神经细胞及多巴胺细胞受损，具有高度选择性和特异性，并具有完全的内在活性，绝对生物利用度高于90%，能够避免因长期使用左旋多巴产生的神经损伤，对其中的D3受体有优先亲和力，通过兴奋纹状体的多巴胺受体来减轻PD患者的运动障碍〔15〕。丁苯酞软胶囊能够调节病变相关因子对神经系统产生保护作用〔16〕。CysC主要参与细胞内外蛋白水解的调控，免受不正常的蛋白酶水解；在患者的神经系统受损后机体会释放大量的PARK7，发挥强效的抗氧化应激与蛋白酶水解的作用；NT-3可以营养神经细胞，促进神经损伤恢复。焦琳娜等〔15〕发现，盐酸普拉克索治疗PD合并抑郁患者的自主神经症状的概率明显低于多巴丝肼治疗患者，提示盐酸普拉克索有助于改善患者自主神经症状、社会功能障碍，疗效明显。刘丹荣等〔16〕采用盐酸多奈哌齐联合丁苯酞软胶囊治疗PDD后，发现UPDRS评分降低更明显，MMSE、MoCA及ADL评分明显提高，而血清C-反应蛋白(CRP)、PARK7水平明显降低，NT-3水平明显上升，最后治疗总有效率显著更高，提示丁苯酞软胶囊能有效改善PDD患者肢体功能运动及脑神经功能，临床疗效明显。汪杰等〔17〕采用盐酸普拉克索联合美多巴治疗PD患者，治疗12 w后UPDRS评分明显降低，生理、心理、独立性、社会关系和环境等方面的评分明显升高，而不良反应发生率无明显差异，以上提示盐酸普拉克索联合美多巴能明显改善运动功能，且用药安全。王冰等〔18〕采用盐酸多奈哌齐联合丁苯酞软胶囊治疗PDD患者的临床结果与刘丹荣等〔16〕结果一致，联合用药可提高临床疗效，且具有较高安全性，明显改善患者认知功能及日常生活能力。谭文用等〔19〕采盐酸普拉克索+静脉滴注神经节苷脂治疗PD患者可明显改善非运动症状，降低血清CysC、S-100β、神经元特异性烯醇化酶(NSE)水平。本研究结果提示盐酸普拉克索联合丁苯酞软胶囊治疗PDD患者的临床效果明显，预后良好，这也归因于盐酸普拉克索的保护黑质神经细胞及多巴胺细胞及丁苯酞软胶囊具有促进神经损伤恢复的效果，二者协调作用，改善病情〔20,21〕。

综上所述，盐酸普拉克索联合丁苯酞软胶囊治疗老年PDD患者可以明显提高精神状态、认知功能、日常生活能力，减轻PD，降低CysC、PARK7水平，提高NT-3水平，疗效显著。本研究选择研究样本数量有限，有待于进一步扩大样本量进行试验证实，同时需要从基因、分子、细胞等不同水平验证本研究结果。