刘海琴 刘文花 胡文博 李瑜琳 王爱兵

(青海省人民医院肾内科，青海 西宁 810007)

特发性膜性肾病(IMN)作为成人原发性肾病综合征中常见病理类型之一，是一种自身免疫性疾病〔1〕。IMN临床症状以大量蛋白尿为主，伴慢性肾功能减退及心血管并发症和血栓。本病病因尚未完全明确，以中老年患者居多，病理上以肾小球基底膜上皮细胞下免疫复合物沉积及基底膜弥漫增厚为典型特征。尽管约30%的患者能够自发缓解病情，但仍有部分患者逐渐发展为终末期肾病〔2〕。先前IMN的诊断主要依赖于肾活检病理检查和电镜检查，但因肾脏穿刺术易造成穿刺部位感染及肾周血肿等原因，导致该活检病理检查临床可行性受限。人肾小球足细胞膜上的一种跨膜蛋白——磷脂酶A2受体(PLA2R)是IMN的靶抗原〔3〕。目前国内对抗PLA2R抗体(anti-PLA2R-ab)作为IMN具有诊断意义的生物标志物的报道较少。本研究分析血清抗PLA2R-ab在老年IMN的诊疗意义。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2016年11月至2018年5月青海省人民医院肾内科收治的膜性肾病的老年患者109例，所有患者根据经皮肾穿刺活检病理检查结果，分为IMN组57例和非IMN组52例。另选取同期健康体检的老年人50例作为对照组。所有患者为初诊入院，排除有激素或免疫抑制剂治疗史患者及不能遵从医嘱、不能积极配合检查和随访者。IMN组男35例，女22例，年龄60～75岁，平均年龄为(64.4±6.7)岁。IMN分期，Ⅰ期18例，Ⅱ期24例，Ⅲ期8例，Ⅳ期7例。非IMN组男30例，女22例，年龄62～76岁，平均年龄(65.4±7.3)岁。病例类型包括狼疮性膜性肾病(MN)7例，乙型肝炎相关MN 11例，肿瘤相关MN 20例，药物相关MN 14例。对照组男28例，女22例，年龄60～74岁，平均年龄(63.7±8.4)岁。3组间性别及年龄均无统计学差异(P>0.05)。本研究经医院伦理委员会批准，受试者均签署知情同意书。

1.2治疗方法 IMN组根据2012年改善全球肾脏病预后(KIDGO)指南进行治疗，包括利尿，降压，降血糖，降血脂，抗凝等基础治疗及醋酸泼尼松、环磷酰胺等糖皮质激素和免疫抑制剂治疗。治疗过程中根据患者耐受及血药浓度等随时调整剂量。非IMN组患者根据诱发的病因进行相应的治疗。

1.3观察指标 受试者均于清晨采集空腹静脉血5 ml，以3 500 r/min离心10 min，分离血清待测。自行收集的24 h尿液标本。采用酶联免疫吸附试验(ELISA)测定血清中抗PLA2R抗体水平，当抗体浓度≥20 RU/ml时，即判定为阳性。采用罗氏示差脉冲极谱法全自动生化仪检测血清白蛋白(Alb，g/L)、内生肌酐清除率(Ccr，ml/min)、24 h尿蛋白量(24 hpro，g/d)。

1.4统计学方法 使用SPSS18.0软件进行单因素方差分析、Holm-Sidak检验、独立样本t检验、Spearman分析、χ2检验。

2 结 果

2.1抗PLA2R-ab阳性率及诊断价值 IMN组抗PLA2R-ab阳性率，显著高于非IMN组和对照组(P<0.05)。IMN组Alb和Ccr水平显著低于对照组，24 hpro水平显著高于非IMN组和对照组，与肾活检病理结果相比较，抗PLA2R-ab对IMN诊断的敏感度为84.1%，特异度为97.1%，阳性预测值94.1%，阴性预测值91.7%。见表1。

表1 各组抗PLA2R-ab阳性率及ALb、24 hpro、Ccr水平比较

2.2IMN组抗PLA2R-ab阳性与阴性的指标对比 将IMN组患者根据抗PLA2R-ab是否阳性分为抗PLA2R-ab+组48例和抗PLA2R-ab-组9例，组间比较，抗PLA2R-ab+组Alb水平显著低于抗PLA2R-ab-组，24 hpro水平显著高于抗PLA2R-ab-组(P<0.05)，Ccr水平不存在显著差异(P>0.05)，见表2。

表2 IMN组抗PLA2R抗体阳性与阴性的指标对比

2.3抗PLA2R-ab+组抗体与Alb、24 hpro、Ccr的相关性 抗PLA2R-ab+患者抗体含量与Alb水平呈负相关(r=-0.642，P<0.05)，与24 hpro呈正相关(r=0.705，P<0.05)；见图1，与Ccr无相关性(r=0.136，P>0.05)。

图1 抗PLA2R-ab+患者抗体含量与Alb、24 hpro的相关性

3 讨 论

膜性肾小球病作为临床常见病，常见于中老年人，是原发性肾小球疾病中导致慢性肾衰竭的重要原因〔4〕。IMN的发病机制尚不十分明确，目前认为与免疫功能障碍密切相关〔5〕。IMN的预后多样，在临床上，诊断肾脏病病理类型的金指标是肾组织活检病理诊断。但作为一种有创性检查，且可能引起一系列并发症，目前老年患者行肾穿刺肾病理检查的应用受限，其病理类型和肾脏病变程度往往难以明确〔6〕，使用价格昂贵、有潜在毒性作用的免疫抑制剂治疗，且采用何种及何时进行治疗均存在一定的争议〔7〕。据报道，IMN临床表现和预后差异很大，10%～20%的患者能够自行缓解，也有20%～40%的患者在10年内逐渐进展至终末期肾脏病〔8〕。研究显示，年龄、肾功能、蛋白尿、性别等因素可间接作为IMN的危险因素，但这些因素尚无法准确预测疾病的进程及使用免疫抑制治疗及停止的时机〔9〕。因此，明确疾病病因，探讨较为可靠的生物标志物，据此对于IMN进行精准治疗，对于患者的诊断、治疗监测、预后判断等具有重要的临床价值〔10,11〕。

Beck等〔12〕在IMN患者血清中检测到M 型磷脂酶A2受体(PLA2R)1且主要为IgG4 亚型。PLA2R1分子质量为185 000，是存在于肾小球足细胞膜上的一种多功能M型糖蛋白受体，表达量较丰富〔13〕。PLA2R作为Ⅰ型跨细胞膜受体，常与IgG4共同定位于沉积的肾小球基底膜中免疫复合物〔14〕。多项报道显示，在IMN患者血循环中检测到抗PLA2R自身抗体的阳性率高达70%以上，而在继发性膜性肾病(SMN)及其他肾脏疾病、自身免疫性疾病、健康对照人群中均未见或偶见〔15,16〕。此外，研究发现，PLA2R滴度与蛋白尿水平具有相关性；还有研究发现PLA2R的基因多态性与IMN疾病的易感性相关〔17〕，提示PLA2R是IMN 患者自身抗体的重要靶抗原。血清抗PLA2R 抗体水平与IMN疾病活动度及24 hpro排泄量有关。当患者自发缓解或治疗诱导缓解时，血清抗PLA2R 抗体水平明显下降，当IMN疾病复发时又明显升高〔18〕，因此，在IMN疾病的发病、进程、临床结局中，具有重要的作用。马莲子等〔19〕探讨血清PLA2R1在IMN的诊断及判断病情的应用价值，结果发现与肾穿刺活检病理诊断相比较，其总符合率达90.9%，经一致性分析，Kappa 系数达0.795，认为血清PLA2R1对于IMN具有较高的特异性和敏感性，可作用IMN诊断及鉴别诊断的特征性生物学标志物。

24 hpro、Alb是反映肾脏功能进展的重要指标，也是影响肾脏疾病预后的独立危险因素，Ccr是反映早期肾小球损害的重要指标。结果提示抗PLA2R-ab作为一种特异度较高的IMN血清学指标，能够可以辅助IMN的诊断，评估IMN的病情程度、预后等，如果可以随访观察抗PLA2R-ab的含量变化，还可以有助于预测疾病的复发和缓解。

综上所述，通过对IMN患者血清抗PLA2R抗体的监测，能够了解患者病情，为病情及疗效判断提供参考依据。但本研究样本量较小，且为单中心研究，PLA2R与临床、病理及预后的相关结果仍有待多中心、大样本、随访时间较长的研究进一步探讨。