刘 倩，莫 霖，黄先巧，张 萍，李 霞

(1. 重庆医科大学儿科学院，重庆 400014； 2. 儿童发育疾病研究教育部重点实验室，重庆 400014；3. 国家儿童健康与疾病临床医学研究中心，重庆 400014； 4. 儿童发育重大疾病国家国际科技合作基地，重庆 400014； 5. 儿科学重庆市重点实验室，重庆 400014；6. 重庆医科大学附属儿童医院特需门诊，重庆 400014)

化疗相关性恶心呕吐(chemotherapy-induced nausea and vomiting, CINV)是化疗常见的毒性反应，对患者的营养状况、身体机能和生活质量有消极影响[1]，其发生率高达70%～80%[2]。目前随着药理学管理的进展，仍有约50%的化疗患者会经历恶心和/或呕吐，在给予呕吐预防药物的前提下，CINV完全缓解率仅为50%～60%[3-4]。目前临床广泛使用5-HT3RA预防化疗后消化道反应，但其仅能阻断小肠5-HT3释放引起的迷走神经兴奋而导致的呕吐。由于药物治疗只能部分有效地治疗或预防CINV，因此需要额外辅助的治疗方法以减轻症状[5]。目前，已有大量研究者在止吐药基础上加用穴位注射、穴位按压、艾灸、针刺等中医疗法以显著缓解CINV，提高患者治疗依从性，改善恶性肿瘤患者在化疗期间的生活质量。

网状Meta分析(network meta-analysis, NMA)将具有相同研究目的多种干预措施进行间接或直接量化比较，以分析比较不同干预方法之间的相对有效性，并参照某一结局指标对疗效的优劣进行排序，从而为临床选择提供证据支撑[6]。因此本文将采用网状Meta分析方法，评价不同的中医方法联合5-HT3RA干预CINV的效果，为缓解肿瘤患者CINV提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索

计算机检索Cochrane Library、Spingerlink、Elseriver、Pubmed、Web of Science、中国生物医学文献数据库、中国知网、维普数据库和万方数据库中关于针刺、艾灸、穴位注射、穴位按压、穴位贴敷、电针、耳穴压豆等7种方法分别联合5-HT3RA治疗肿瘤患者CINV的随机对照试验，检索时限均从建库至2018年11月。中文检索词(针刺or针灸or艾灸or隔姜灸or隔盐灸 or 麦粒灸or穴位注射or穴位封闭or穴位按压or电针or穴位贴敷or耳穴压豆or耳穴埋豆or耳穴贴压)and(化疗)and(恶心呕吐)；英文检索词(“acupuncture” or “acupressure” or “moxibustion” or “acupoint injection” or “electroacupuncture” or “acupoint sticking” or “ear acupoint” or “auricle acupoint”)and “chemotherapy” and “nausea and vomiting”，采用主题词检索策略，同时手工检索纳入文献或综述或Meta分析的参考文献，确保查全率。

1.2 文献筛选

1.2.1 文献纳入标准 随机对照试验，无论是否采用盲法或分配隐藏；临床明确诊断为癌症且接受治疗的患者；年龄≥18岁；非精神病、妊娠或哺乳期妇女；无化疗以外原因引起的呕吐。试验组使用针刺、艾灸、穴位注射、穴位按压、穴位贴敷、电针或耳穴压豆联合5-HT3RA，对照组单用5-HT3RA。以临床症状缓解的完全控制率或显效率和总有效率为主要观察指标。

1.2.2 文献排除标准 无法获取全文或数据不全的文献；非中文或英文的文献或重复发表的文献；试验组干预措施非上述7种方法之一，对照组干预措施非单用5-HT3RA的文献；综述类或Meta分析类文献。

1.3 文献筛选与资料提取

2名研究者独立阅读所获文献的题目和摘要，初筛后的文献均在阅读全文后再次筛选，按照纳入标准，剔除不符合的文献。最后交叉核对，对有分歧或难以确定是否可以纳入的试验，通过第三方研究者决定是否纳入。2位研究者对纳入的研究进行独立的数据提取，包括作者、发表年限、研究类型、肿瘤类型、干预措施、性别、样本量、穴位、结局指标等，由第三方研究者核对数据的一致性。

1.4 文献质量评价

采用《Cochrane系统评价员手册》5.1.0版本中的RCT偏倚风险评价标准，评价纳入研究的方法学质量，包括随机序列生成、分配隐藏、对病人、试验人员实施盲法、对结局评估者实施盲法、结果数据不完整、选择性报告、其他偏倚。针对以上7个方面采用“低偏倚风险”“高偏倚风险”和“偏倚风险不确定”进行评价。 将纳入研究的质量分为A、B、C 3个等级，完全满足以上标准为低度偏倚，文献质量为“A”级；部分满足以上标准为中度偏倚，文献质量为“B”级；完全不满足以上标准为高度偏倚，文献质量为“C”级。

1.5 统计学方法

采用STATA14.0统计软件对已收集到的数据进行网状Meta分析并绘制森林图。纳入文献所选用的结局指标为计数资料，故采用相对危险度(relative risk, RR)为效应统计指标，并计算其95%置信区间(95%CI)，其中置信区间在1的两侧提示(P<0.05)差异有统计学意义。采用Revman5.3软件进行异质性检验，若I2≤50 %则无统计学异质性，可以采用Meta分析合并效应量。根据累计排序概率图下面积(SUCRA)值的大小，对各中医方法联合5-HT3RA缓解CINV效果进行排序，从而得出最佳干预措施。

2 结果

2.1 文献检索结果

表1示，将初检4015篇文献导入NoteExpress 3.2.0软件，剔除重复文献2669篇。阅读题目和摘要后，排除发表年限为15年以上、主题不相关、综述、个案报道或Meta分析类文献1242篇。全文阅读可能符合纳入标准的文献，排除30篇非RCT文献，29篇无法获取全文的文献，4篇随机方法错误的文献和12篇结局指标不一致的文献，最终纳入29篇文献[7-35]。

表1 纳入文献基本信息

2.2 纳入研究的基本特征

表2示，纳入29篇文献中，27篇为中文文献，2篇为英文文献，涉及7种不同的中医方法。

2.3 纳入研究质量评价

表3示，纳入的29篇文献中有3篇为A级，其余均为B级。20篇文献交代了随机序列，主要包括随机数字表法、计算机产生随机数字法和信封法；3篇研究[13-15]报道了分配隐藏方法，1项研究[13]说明了盲法，5项研究[13-14,18,35]说明了脱落情况。

2.4 Meta分析结果

图1、2示，共纳入29项研究，网状Meta分析结果证明，与单用5-HT3RA比较，针刺法、艾灸法、穴位注射法、穴位按压法、电针法、穴位贴敷法和耳穴压豆法在缓解肿瘤患者CINV方面的效果比较差异有统计学意义(P<0.05)，针刺法和穴位注射法之间比较差异有统计学意义(P<0.05)，其余干预方法之间比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.5 结果分析

图3示，干预方法的SUCRA值越大，表明该方法在缓解肿瘤患者化疗相关性恶心呕吐方面的效果越好。8种干预方法的SUCRA值从高至低排序为：穴位注射法(胃复安)、电针法、穴位按压法、艾灸法、穴位贴敷法、耳穴压豆法、针刺法、单用5-HT3RA法，说明穴位注射法，即足三里穴位注射胃复安联合5-HT3RA在缓解肿瘤患者CINV方面的效果最好。

2.6 同质性、相似性与一致性假设

NMA对样本量无明确要求，但为确保结果分析的可靠性和有效性，有学者[36]首次提出同质性假设、相似性假设以及一致性假设在涉及NMA或间接比较时的重要性。因此，本研究采用Revman 5.3 软件对2个结局指标进行同质性检验，得出恶心和呕吐的I2值均为0%(≤ 50%)，表明可以合并效应量进行Meta分析。纳入的29篇文献中对照组均为单用5-HT3受体拮抗剂，试验组均为某种中医疗法联合5-HT3受体拮抗剂，并且受试对象均为进行化疗的恶性肿瘤患者且基线无统计学意义，因此满足了临床相似性及方法学相似性。本研究均是直接比较，无须合并直接证据和间接证据，故不需要进行一致性分析。

表2 纳入研究的基本特征比较

注：A.单用5-HT3 RA；B.电针法联合5-HT3 RA；C.穴位按压法联合5-HT3 RA；D.穴位注射法联合5-HT3 RA；E.穴位贴敷法联合5-HT3 RA；F.耳穴压豆法联合5-HT3 RA；G.艾灸法联合5-HT3 RA；H. 针刺法联合5-HT3 RA图1 纳入研究之间的网状关系

3 讨论

《圣济总录·呕吐》记载：“呕吐者，胃气上而不下也”，吐时有物有声谓之呕，有物无声谓之吐，病机为寒、热、痰饮、七情及药物毒邪等致病因素侵袭于胃，胃失和降，气逆于上，迫使胃中之物从口而出，主要表现为肝胃不和、胃寒痰滞、胃热伤阴，辨证治疗则为疏肝和胃、温胃化痰、清胃降气、益胃养阴[37]。因此，多位学者采用不同中医方法联合5-HT3RA以显著缓解CINV。本研究纳入7种中医方法联合5-HT3RA的干预方法与单用5-HT3RA相比较，分析结果显示穴位注射法最有可能成为最佳干预方法，次之为电针法、穴位按压法等。

穴位注射疗法采用注射器向穴位内注入小剂量治疗药液，利用针刺和药物对穴位的双重刺激作用和药理作用调节机体功能[38]。穴位注射疗法虽无法彻底排除西药的作用，但何映月等[39-40]探讨穴位注射胃复安与肌肉注射胃复安分别联合5-HT3RA缓解CINV的效果。结果显示,胃复安穴位注射较胃复安肌肉注射更能有效提高肿瘤患者化疗所致恶心呕吐的控制率，为“穴位注射法联合5-HT3RA能显著缓解CINV”提供重要依据。由于肌肉注射胃复安联合5-HT3RA未涉及中医疗法，因此未纳入本研究。

表3 纳入文献方法质量学评价

注：A.单用5-HT3 RA；B.电针法联合5-HT3 RA；C.穴位按压法联合5-HT3 RA；D.穴位注射法联合5-HT3 RA；E.穴位 贴敷法联合5-HT3 RA；F.耳穴压豆法联合5-HT3 RA；G.艾灸法联合5-HT3 RA；H.针刺法联合5-HT3 RA图2 网状Meta分析结果

注：A.单用5-HT3 RA；B.电针法联合5-HT3 RA；C.穴位按压法联合5-HT3 RA；D.穴位注射法联合5-HT3 RA；E.穴位贴敷法联合5-HT3 RA；F.耳穴压豆法联合5-HT3 RA；G.艾灸法联合5-HT3 RA；H. 针刺法联合5-HT3 RA图3 SUCRA结果排序图

电针法是在毫针针刺得气的基础上，应用电针仪输出接近人体生物电的微量电流，通过毫针作用于人体一定部位，以防治疾病的一种疗法[38]。傅洁等[11]试验提示，电刺激涌泉穴可以显著预防和改善顺铂化疗后患者的恶心呕吐症状。涌泉穴属足少阴肾经的起始穴，心肾两经的相接点。《针灸大成》记载[41]：涌泉“主尸……小腹急痛，泄而下重，足胫寒而逆，腰痛，大便难，心中结热，风疹，风痫，心病饥不嗜食，咳嗽身热，喉闭舌急失音，卒心痛”，提示涌泉穴与5-HT3RA产生的协同作用可用于治疗胃气上逆[11]，增强止吐效果。

穴位按压以中医理论为指导，以经络腧穴学说为基础，刺激穴位以达到通经活络、调整机能、祛邪扶正的目的，常取内关穴。内关穴为手厥阴心包经之络穴，且属于八脉交会穴，通于阴维脉，是止吐要穴。按压内关穴不仅可从中医理论上达到上、中、下三焦气体通畅、胃气下降的中医疗效，还能通过刺激手腕部正中神经并向上传递到呕吐中枢，以调节神经性呕吐的信号和往返于胃部迷走神经的信号，调理脾胃功能，起到止吐、解痉的治疗作用，可解除胃痉挛、缓解病人的恶心呕吐等不适症状，被美国围麻醉护理协会推荐用于预防恶心呕吐等症状[42-43]。

尽管本文参照筛选标准严格进行系统性评价，但依然存在一定局限性。如在纳入标准的29篇文献中，仅3篇研究报道了分配隐藏的方法，1篇文献说明了盲法，5篇研究存在脱落情况，文献质量以B级为主；纳入样本的肿瘤类型、肿瘤周期、化疗方案以及穴位的选取均可能导致此研究的异质性；本研究限制了中医疗法需联合5-HT3受体拮抗剂使用，且穴位注射疗法需统一注入药物，故纳入文献有限。建议今后研究可积极借鉴国外的RCT研究设计方式，提高原始研究质量，并且在关注胃肠道反应结局指标的同时，也要考虑患者生活质量、生化等指标，增加数据支持，为进一步的研究提供循证支持。

综上所述，采用不同中医疗法联合5-HT3RA均可有效控制CINV。本研究纳入的7种中医疗法在缓解肿瘤患者化疗相关性恶心呕吐方面均显示出各自的优势，但5-HT3RA联合足三里穴位注射胃复安效果最为明显。足三里为足阳明胃经之合穴，为经络之气，由此入里与脏腑之气结合之处，主治胃痛、呕吐、腹胀、消化不良等，有健脾和胃、扶正培本的功效。穴位注射以中医针灸疗法为基础，具有穴位刺激和药理效能的双重作用，可以放大药物效能产生“1+1>2”的临床效应[44]，还能有效避免使用大剂量药物而产生的毒副作用。因此，针对化疗期肿瘤患者，临床可借鉴此方法，帮助患者减轻痛苦，增加患者对化疗的耐受性，以进一步改善其生活质量。