刘远波 梁红斌 曾明昊 陈 捷 黄一洪

(广西岑溪市人民医院1 重症医学科，2 内科，岑溪市 543200，电子邮箱：lyb9608@163.com)

脓毒症合并多器官功能衰竭是重症医学的常见病例，而脓毒症合并急性肾损伤(acute kidney injury,AKI)占30%～50%，其病死率可高达70%，且存活者多伴有不同程度肾损伤[1]。目前临床上常将连续肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy，CRRT)应用于脓毒症合并AKI，其具有清除炎症因子、改善电解质紊乱、稳定内环境等重要作用，但应用不当也可加重病情[2]。血必净注射液的成分提取自红花、赤芍、川芎等中药，具有抗炎、抗氧化、改善凝血功能、保护血管内皮等功效[3]。临床上关于血必净注射液联合CRRT应用于脓毒症合并AKI患者，其给药剂量、次数、时机及其最终疗效仍需进一步确证。本研究观察血必净注射液联合CRRT应用于脓毒症合并AKI患者的疗效，以期为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2017年1月至2019年10月我院收治的74例脓毒症合并AKI患者为研究对象。所有患者符合脓毒症诊断标准[1]：(1)具有原发感染灶的症状和体征；(2)具有全身炎症反应综合征的表现，即具有2项或2项以上下述临床表现，包括体温>38℃或<36℃、心率>90次/min、呼吸频率>20次/min或PaCO2<32 mmHg、 外周血白细胞计数>12×109/L或<4×109/L或未成熟细胞>10%；(3)具有脓毒症进展后出现的休克及进行性多器官功能不全表现。所有患者符合AKI诊断标准[4]：48 h内血肌酐水平增加≥26.5 μmol/L，或7 d内血肌酐水平升高≥基线值水平的1.5倍；或尿量<0.5 mL/(kg·h)，持续达6 h。排除标准：(1)有慢性肾病史或肾移植史者；(2)合并肾小球肾炎或间质性肾炎；(3)存在自身免疫疾病；(4)6 个月内曾使用糖皮质激素或免疫抑制剂者。按照住院号的奇偶将患者分为观察组和对照组，各37例。治疗过程中，观察组更改治疗方案或转院4例，死亡2例，最终入组31例；对照组更改治疗方案或转院1例，死亡3例，最终入组33例。两组患者的一般资料差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表1。本研究经本院医学伦理委员会审查批准，所有患者均签署知情同意书。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 治疗方法 (1)对照组：在确诊为脓毒症合并AKI后即接受CRRT，仪器为Diapact 型床旁血透机和REF 7210657型滤器(均购于德国贝朗公司)。于股静脉建立连续性静脉-静脉滤过治疗体系，并给予抗感染、营养支持、稳定环境、血糖、血压等基础治疗。所有患者均采用连续性静脉-静脉血液滤过模式，初始剂量为35～40 mL/(h·kg)，视血压和升压药使用情况进行调整；治疗时间为8～16 h，视使用的管路情况、复查血电解质、pH值和乳酸等结果情况进行调整。(2)观察组：在对照组治疗方案基础上，将血必净注射液(天津红日药业股份有限公司，国药准字：Z20040033，10 mL/支)100 mL加入100 mL生理盐水中静脉滴注，3次/d，每次1 h滴完，连用7 d。

1.3 观察指标 (1)于治疗前(T0)和治疗后第3天(T1)、第8天(T2)，采用酶联免疫吸附试验检测两组患者血浆白细胞介素(interleukin，IL)-18和胱抑素C，尿液中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin,NGAL)和肾脏损伤分子1(kidney injury molecule 1，KIM-1)，试剂盒均购自上海酶联生物科技有限公司(批号分别为201701231、201712035、201612052、201611075)；血肌酐和尿素氮均采用迈瑞BS-2000M全自动生化分析仪进行检测；收集患者氧合指数、急性生理与慢性健康状况评估量表Ⅱ(Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Ⅱ,APACHEⅡ)评分等数据。(2)记录两组患者的总住院时间。观察指标的正常值范围参考《诊断学》(第8版)[5]或检测试剂说明书：IL-18为8.2～24 ng/L；NGAL为0.9～100 ng/mL；KIM-1为8.4～5.9 ng/L；胱抑素C为≤1.03 mg/L；血肌酐为76～88.4 μmol/L；血尿素氮为3.2～7.1 mmol/L。

1.4 统计学分析 采用SPSS 22.0软件对数据进行统计分析。偏态分布的计量资料以[M(P25，P75)]表示，组间比较采用秩和检验；正态分布的计量资料以(x±s)表示，同一时间点组间比较采用成组设计t检验，同一组内不同时间点比较采用配对t检验，重复测量资料的比较采用重复测量方差分析。计数资料以例数或百分比表示，组间比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者的肾功能指标比较 两组的血肌酐、尿素氮、胱抑素C比较，差异有统计学意义(F组间=4.708，P组间=0.019；F组间=4.194，P组间=0.024；F组间=4.920，P组间=0.017)；T2时点，观察组的血肌酐、尿素氮、胱抑素C低于对照组(均P<0.05)。两组的血肌酐、尿素氮、血胱抑素C、均有随时间变化的趋势(F时间=430.589、228.011、471.023，均P时间<0.001)；血肌酐、尿素氮、胱抑素C的分组与时间均存在交互作用(F交互=242.050，P交互<0.001；F交互=228.009，P交互<0.001；F交互=260.982，P交互<0.001)；T1时点，对照组血胱抑素C高于T0时点；T2时点，对照组血肌酐低于T1时点且血尿素氮、血胱抑素C均分别低于T0、T1时点，观察组血肌酐、血尿素氮、血胱抑素C均分别低于T0、T1时点(均P<0.05)。见表2。

表2 两组患者的肾功能指标比较

2.2 两组患者的肾损伤标志物比较 两组的血IL-18、尿NGAL、尿KIM-1比较，差异均有统计学意义(F组别=5.876，P组别=0.009；F组别=3.972，P组别=0.028；F组别=4.494，P组别=0.021)；T2时点，观察组的血IL-18、尿NGAL、尿KIM-1均低于对照组(均P<0.05)。两组的血IL-18、尿NGAL、尿KIM-1均有随时间变化的趋势(F时间=674.503、484.904、496.676，均P时间<0.001)，且分组与时间存在交互作用(F交互=60.127、13.550、10.713，均P交互<0.001)。T1时点，对照组血IL-18和尿KIM-1水平均高于T0时点水平；T2时点，两组血IL-18、尿NGAL、尿KIM-1水平均分别低于T0、T1时点水平(均P<0.05)。见表3。

表3 两组患者的肾损伤标志物比较(x±s)

2.3 两组患者的预后指标比较 两组的氧合指数和APACHEⅡ评分比较，差异均有统计学意义(F组别=11.314，P组别<0.001；F组别=9.634，P组别=0.002)；T2时点，观察组氧合指数高于对照组，APACHEⅡ评分低于对照组(均P<0.05)。两组的氧合指数、APACHEⅡ评分均有随时间变化的趋势(F时间=8.375，P时间=0.005；F时间=56.102，P时间<0.001)，且APACHEⅡ评分的分组与时间存在交互作用(F交互=6.564，P交互=0.007)，而氧合指数的分组与时间无交互作用(F交互=1.636，P交互=0.203)。T2时点，两组APACHEⅡ评分均低于T0、T1时点，观察组氧合指数高于T0时点(均P<0.05)。见表4。

表4 两组患者的预后指标比较(x±s)

2.4 两组患者的总住院天数比较 观察组总住院天数为11(9,16)d，对照组总住院天数为13.5(11,17)d，组间比较差异无统计学意义(z=1.052，P=0.293)。

3 讨 论

临床上将CRRT应用于脓毒症合并AKI患者取得了一定的效果，但仍不能逆转患者的肾损伤[6]。发生脓毒症时，内毒素作用、炎症瀑布、凝血功能紊乱、肾血管内皮损伤等均可导致患者肾功能受损[7]。血必净注射液中的红花黄色素A、阿魏酸、红花苷、氧化芍药苷等主要成分具有抗炎、抗氧化、保护血管内皮等作用，可降低机体内炎症因子水平，减轻血管内皮损伤，从而发挥保护肾功能的作用[3，8-9]。血肌酐、血尿素氮和血胱抑素C均是反映肾功能的重要指标。其中血胱抑素C属于半胱氨酸蛋白酶抑制剂超家族成员，可在血液中稳定表达，由肾小球滤过排出，肾小球病变可致其急剧升高，因此，其为肾功能的重要生物标志物[10]。本研究结果显示，治疗前两组患者血肌酐、血尿素氮和血胱抑素C水平均较正常值明显升高，治疗后均呈先升高后下降的趋势，且治疗后第8天观察组以上指标均低于对照组(P<0.05)。这提示血必净联合CRRT可改善脓毒症合并AKI患者的肾功能，且效用优于单纯CRRT。其原因可能是：在CRRT降低血肌酐、血尿素氮和血胱抑素C水平的基础上，血必净通过抑制血小板的聚集及血栓形成，改善肾脏微循环；抑制中性粒细胞渗出及炎性细胞的聚集、减轻氧自由基对肾血管内皮细胞的损害；扩张血管及降低毛细血管的通透性，抑制炎性肉芽肿的形成，从而达到保护肾脏，减少肌酐、尿素氮和胱抑素C蓄积的效果[3]。

促炎-抗炎系统严重失衡被认为是脓毒症合并AKI的关键机制，炎症因子IL-18在脓毒症合并AKI患者体内呈高表达，可致急性缺血性肾损伤，为脓毒症合并AKI的常用标志物[11]。NGAL属于脂质运载蛋白超家族成员的分泌蛋白，脓毒症合并AKI时，大量炎症因子可刺激肾小管上皮细胞高表达NGAL；KIM-1属跨膜蛋白，在正常肾组织中呈低表达，但肾损伤时，KIM-1基因明显呈高表达[11-12]。因此，NGAL和KIM-1均是肾损伤早期敏感的生物标志物。本研究结果显示，治疗前两组患者血IL-18、尿NGAL和尿KIM-1水平均较正常值明显升高，治疗后均呈先升高后下降的趋势，且治疗后第8天观察组以上指标均低于对照组(P<0.05)，提示血必净联合CRRT治疗可减轻脓毒症合并AKI患者的肾损伤，且效用优于单纯CRRT。这可能与血必净具有抗炎、改善凝血功能及保护血管内皮作用有关：血必净中洋川芎内酯、红花黄色素A、氧化芍药苷和苯甲酰芍药苷可显著抑制核因子κB活性，减少IL-18、IL-1β、肿瘤坏死因子α炎症因子的表达；赤芍中的一些单萜苷类成分能够显著地抑制一氧化氮的产生，减少炎症反应，并阻止一氧化氮引起的组织损伤[9，13-14]；红花黄色素可抑制血小板聚集，延迟血栓形成，改善微循环[15]；阿魏酸亦可有效地抑制血小板释放5-羟色胺，从而减少血小板聚集，选择性地抑制血栓素合成酶活性，同时还可拮抗血栓素的作用[16]。

APACHEⅡ评分是评价危重症患者病情的重要指标。本研究结果显示，治疗后，两组患者的APACHEⅡ评分均随治疗时间延长呈下降趋势，且治疗第8天观察组评分低于对照组(P<0.05)，表明观察组患者病情缓解更快；两组患者的氧合指数均随治疗时间延长呈升高趋势(P<0.05)，治疗后第8天观察组氧合指数均高于对照组，表明观察组患者的肺功能改善程度更好。上述结果提示血必净联合CRRT治疗可更好地改善脓毒症合并AKI患者的预后。

综上所述，与单纯CRRT比较，血必净联合CRRT应用于脓毒症合并AKI患者，可更有效地减轻患者肾损伤，改善肾功能及预后。本研究也存在一定局限性，如只观察了单一剂量的血必净治疗效果，且治疗时间较短；同时，本研究纳入的样本量也较少。血必净生物活性成分较多，可从多方面发挥治疗作用，要明确血必净应用于脓毒症合并AKI患者的实际疗效，还需针对治疗剂量和时间进行深入临床研究。