郑清文 综述 楚天舒 审校

(昆明医科大学第二附属医院心血管内科，云南 昆明 650000)

儿茶酚抑素(catestatin，CST)是一种具有心血管调节功能的多肽，在许多心血管疾病如急性心肌梗死(AMI)、高血压病、心力衰竭患者中起到调节作用。研究显示儿茶酚抑素不仅具有抗高血压、抗心力衰竭作用，更能控制心肌梗死面积，预测心力衰竭及心肌梗死等疾病预后，成为目前集诊断、治疗、判断预后为一体的潜力多肽。近年来，随着心肌梗死发病率逐年上升，儿茶酚抑素在AMI 中的作用也受到关注。

1 儿茶酚抑素的来源及生物学效应

儿茶酚抑素是一种新的具有有效抑制儿茶酚胺释放与分泌的神经内分泌肽，由嗜铬颗粒蛋白A(chromogranin A，CHGA)分解的由21 个氨基酸组成的残端，其与儿茶酚胺共同储存及释放于肾上腺神经元及嗜铬细胞瘤［1-2］。CHGA 是在肾上腺嗜铬细胞和肾上腺能神经元胞浆颗粒中与儿茶酚胺共同储存及释放的一种主要蛋白［1］，故将CHGA 称之为儿茶酚抑素的前体。除交感肾上腺系统以外，CHGA 和儿茶酚抑素最大的来源是胃肠道的嗜铬细胞、嗜铬样细胞及多核中性粒细胞。近年来，CHGA 被证实在肥厚的心室肌细胞中表达［3］。

随即，人们开始对CHGA 进行深入的探索及了解。CHGA 在丝氨酸纤维蛋白自溶酶与半胱氨酸组织蛋白酶L 的水解下生成儿茶酚抑素［1］。随后CHGA的结构及水解产物、儿茶酚抑素的氨基酸序列问世了，并能通过酶联反应检测到多种哺乳动物体内的儿茶酚抑素的活性［4］。一些由CHGA 分解的具有生物学活性多肽，如血管抑制因子及儿茶酚抑素，在心血管方面都具有调节作用［5-6］。之后开始探索儿茶酚抑素的生物学效应。CHGA 羧基端水解肽儿茶酚抑素是烟碱儿茶酚胺释放的非竞争性拮抗剂［6-7］，它可以通过抑制儿茶酚胺的释放、增加循环中组胺浓度起到舒张血管的作用［8］。儿茶酚抑素能够非竞争性、特异性地作用于神经元烟酸乙酰胆碱受体亚型，阻断神经元烟酸乙酰胆碱受体介导的细胞外钠离子及钙离子内流，从而发挥抑制儿茶酚胺分泌的作用，且儿茶酚抑素对儿茶酚胺的释放具有一定的反向调节作用。体外研究显示，人儿茶酚抑素可以促进肥大细胞释放组胺等扩血管物质并诱导单核细胞趋化［9］。近年在活体试验中也发现儿茶酚抑素具有依赖一氧化氮的扩血管、降低血压的作用［10-11］。

儿茶酚抑素从体液水平抑制交感肾上腺活性，从而抑制了心血管活动中的一系列神经内分泌激活过程。

2 儿茶酚抑素在AMI 中的作用

近年来，AMI 的发病率在不断上升，心肌梗死是冠心病中最严重的疾病，严重威胁患者生命［12］。交感神经系统激活，不仅仅参与心肌梗死的发生与发展，更与心力衰竭的发生密切相关，该神经内分泌激活贯穿于心血管疾病当中。

2.1 AMI 患者血浆儿茶酚抑素水平升高

交感神经系统参与动脉粥样硬化及冠状动脉疾病的发展，肾上腺素过度活跃可导致血管内皮受到机械性损伤，也可导致肥胖及胰岛素抵抗。一旦冠状动脉内皮功能紊乱，交感神经活性增加，可导致斑块破裂及冠状动脉痉挛引起AMI［13］。近年发现，AMI 患者血浆中儿茶酚抑素浓度起初减少随之增加［14］。冠心病患者入院时血浆儿茶酚抑素水平明显高于对照组，且AMI 患者比心绞痛患者血浆儿茶酚抑素水平更高［15］。在急性应激中，血浆去甲肾上腺素(NE)水平被认为是一种有助于间接测量总体交感神经系统活性的指标［16］。在不同程度的心肌缺血患者中，血浆儿茶酚抑素水平明显与NE 相关，且与NE 水平平行。研究表明，冠心病患者血浆儿茶酚抑素、NE 浓度比对照组高，在稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、非ST 段抬高性心肌梗死、ST 段抬高性心肌梗死患者中，血浆NE 水平逐渐升高，而血浆儿茶酚抑素浓度在稳定型心绞痛与不稳定型心绞痛、非ST 段抬高性心肌梗死与ST 段抬高性心肌梗死两组患者组内比较无明显差异，但心绞痛组血浆儿茶酚抑素浓度明显低于心肌梗死组。在冠心病患者的每个亚组中，血浆NE、儿茶酚抑素均有一定程度的升高，但儿茶酚抑素/NE 比率在冠心病组与正常对照组相似，这反映出机体存在着一种基础的自身调节去平衡心肌缺血急性期的交感神经活动。且观察到血浆儿茶酚抑素水平明显与NE、氨基末端B型脑利钠肽前体(N-terminal fragment of pro-brain sodium peptides，NT-proBNP)水平呈正相关。同时发现血浆儿茶酚抑素浓度与肌钙蛋白I 无明显相关，说明儿茶酚抑素升高不能用心肌坏死来解释［15］。

2.2 儿茶酚抑素限制梗死面积、抑制心肌挛缩的信号通路机制

快速的再灌注是治疗AMI 的金标准，尽管再灌注会诱导心肌细胞损伤，再灌注损伤包括所有形式的细胞死亡以及生存细胞的收缩功能紊乱［17-18］。目前已经证实在再灌注早期多肽儿茶酚抑素可以诱导心肌保护，这就是“儿茶酚抑素的缺血后处理”［18］。儿茶酚抑素可以作为特殊受体诱发通过信号通路做到缺血前及缺血后处理，这就是所谓的再灌注损伤幸存激酶信号通路［19］。幸存激酶，如磷脂肌醇-3 激酶(PI3K)、蛋白激酶B、蛋白激酶C(PKC)，可作用于下游的ATP 敏感的钾离子通道，从而影响细胞生存，减少细胞坏死和细胞凋亡［17-18］。实验证明，应用这些激酶经典的拮抗剂后儿茶酚抑素对心肌梗死面积的限制作用被废除，同时说明儿茶酚抑素的缺血后保护作用依赖于这些激酶介导的信号通路［20］。同时也发现了不论是线粒体内还是线粒体外的激活通道都需要儿茶酚抑素来诱导才能发挥限制梗死面积的作用。儿茶酚抑素限制心肌挛缩的作用是依赖线粒体的［20］，其机制为儿茶酚抑素诱导的肌浆网受磷酸化作用［21］。儿茶酚抑素可诱导局部线粒体去极化从而保护心肌细胞株，同时保护心肌细胞对抗氧化损伤及过度的线粒体去极化［20］。内皮细胞与心肌层的串联在诱导保护中起重要作用，儿茶酚抑素的变力作用归功于信号通路介导的内皮细胞释放一氧化氮［22-23］。儿茶酚抑素就是通过这样的信号通路建立起独立受体与细胞膜之间的桥梁，使其发挥生物学效应［21］。

2.3 儿茶酚抑素在心肌梗死后的生理功能

在AMI 患者中，升高的血浆CHGA 浓度与下降的生存率相关［24］。Brar 等［25］发现人的儿茶酚抑素对缺血-再灌注小鼠心肌的梗死面积有影响，与Gly364Ser型相比野生型及Pro370Leu型儿茶酚抑素可增大心肌梗死面积，其机制可能与Akt/PKB 的去磷酸化相关［24］。儿茶酚抑素诱导的心脏收缩功能的保护归功于梗死面积的限制及心肌挛缩的抑制。在模拟缺血-再灌注的离体成人心肌细胞模型中，儿茶酚抑素显示了其直接的心脏保护作用［26］。研究表明，儿茶酚抑素能扩张外周血管，减轻心脏的后负荷，从血流动力学方面发挥一定的心脏保护作用［27］。另有研究发现，AMI 患者入院时血浆儿茶酚抑素浓度明显高于正常对照组，入院后的一周儿茶酚抑素浓度进一步升高，三个月后回落接近正常对照组。AMI 伴有左室重构的患者血浆儿茶酚抑素浓度明显比无重构患者高，研究证明入院时儿茶酚抑素浓度升高与心肌梗死及下降的左室射血分数相关，而后期高浓度的儿茶酚抑素水平则与左室重构相关［28］。

2.4 儿茶酚抑素在预测心脏终点事件的价值

AMI 后常伴随一些难以预知的复杂心脏事件，如心力衰竭、恶性心律失常、猝死等［29］。NT-proBNP 是早期反映心功能的独立指标，早期测定血浆NTproBNP水平有助于预测左心室重构的发生及程度，AMI 患者血浆NT-proBNP 水平升高，可预测梗死面积、心功能及近期预后。研究结果显示，儿茶酚抑素水平与NT-proBNP 水平变化趋势相一致，儿茶酚抑素可能是AMI 患者住院期间发生恶性事件的独立危险因素［29］。最近有研究显示AMI 并发心律失常的患者血浆儿茶酚抑素浓度明显升高，且在该研究中发现，年龄、儿茶酚抑素、NT-proBNP 可作为AMI 患者住院期间主要不良心脏事件发生的独立预测因子［2，10］。

3 小结

儿茶酚抑素在AMI 缺血-再灌注后可通过激活一系列信号通路减少心肌细胞的破坏和凋亡，使得心肌梗死面积受限，同时抑制心肌细胞挛缩。临床观察得出，冠心病患者血浆儿茶酚抑素浓度明显高于对照组，说明在该类患者中儿茶酚抑素浓度升高以应对心肌缺血的病理状态。在小型的临床研究中发现儿茶酚抑素对于预测AMI 后心脏终点事件的价值。但目前这些研究均因样本量、区域差异等因素的影响，导致该指标不能广泛运用于临床。如果在将来能运用儿茶酚抑素于心血管疾病患者的早期预测、预防及治疗，那么将造福于该类患者。

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