武思羽 宋贝贝 敬增 叶丽云 曹敬 王正 周广伟 李静 刘新秀 孟爱宏

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是临床常见的一种可以预防、可以治疗的呼吸系统疾病，是以患者的气流受限为主要特征的一类慢性气道炎症性疾病，且其气流受限不完全可逆并呈进行性发展。有预测表明，至2030年因COPD及COPD并发症死亡患者将达到450万，而至2060年这个数值将大于540万[1]。吸烟是COPD最常见的危险因素之一，环境暴露如空气污染、生物燃料有毒气体或颗粒引起的气道和/或肺泡异常所导致，个体宿主易感性如相关基因异常、支气管和/肺发育异常也是导致COPD发生、发展的重要危险因素[2-4]。有研究认为，当出现吸烟(烟草/烟雾)、有害气体刺激、肺部感染和/或机体防御系统下降等致病因素的作用下，可诱发小气道和肺泡的炎性反应，激活巨噬细胞、中性粒细胞和T淋巴细胞等炎症细胞释放IL-6、TNF-α、IL-8、白三烯B4(LTB4)、IFN-γ、IL-1β等炎症介质显著增加，其在氧化剂作用下参与损伤肺组织，且在COPD患者诱导痰液、支气管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid，BALF)及血液中炎性细胞明显增多，且测得的IL-6、TNF-α、IL-8、白三烯B4(LTB4)、IL-10及趋化因子RANTES等细胞因子显著增加，充分表明AECOPD与炎性反应增强密切相关，并说明上述细胞因子在COPD患者的局部炎症是可损伤肺实质的，并且在全身的炎症过程中亦发挥了作用[5-9]。目前，对于COPD的治疗以常规的药物治疗为主，包括劝导和宣教、支气管扩张剂、抗生素、止咳咳祛痰药、糖皮质激素抗炎剂氧疗等措施。但长期的治疗发现常规治疗的症状缓解效果欠佳，患者在治疗期间仍可能出现急性加重症状[6]。因此，有必要采取相应的干预措施以提高COPD患者的治疗效果，随着研究的深入，人们发现在患者长期治疗过程中进行健康行为管理，强化日常呼吸功能锻炼，有助于改善患者的肺功能和进一步缓解患者的症状[7,8]。为此，在本研究中以本院近期收治的COPD患者为对象，对其实施健康行为管理干预，分析探讨对患者炎症水平及与急性加重的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年1月至2017年1月院就诊的120例COPD患者纳入本研究，纳入标准：(1)患者经诊断确诊为COPD，所有患者符合中华医学会呼吸病学会制定《慢性阻塞性肺疾病诊断指南》(2013版)中相关诊断标准[9]；(2)所有患者肺功能指标第1秒用力呼吸容积和用力肺活量比值≤70%；(3)患者入组前未服用相关治疗药物影响本研究检测指标结果的判断；(4)患者自愿加入本研究，并完成随访工作。排除标准：(1)患者合并全身其他部分的炎性反应；(2)合并肝肾功能及凝血功能严重障碍者；(3)合并自身免疫系统疾病者、其他呼吸系统疾病患者；(4)精神状态异常患者、随访期间脱落的患者。按随机数字表法分为健康管理组和常规治疗组，每组60例，2组患者均进行常规治疗，健康管理组在此基础上增加健康行为管理干预。另选同期在本院进行健康体检的健康志愿者50例为健康对照组，受试者各项生命体征指标正常，无COPD疾病史。3组受试者间基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 3组受试者间基线资料比较 例

1.2 干预方法

1.2.1 2组患者均进行常规治疗，具体治疗方法为：患者采用氨茶碱片(北京中新制药厂，国药准字H11020339，规格：0.1 g/片)口服，2片/次，2次/d；丙酸倍氯米松吸入气雾剂(山东京卫制药有限公司，国药准字H37022928，规格：50 μg/揿)吸入给药，1揿/次，3～4次/d。乙酰半胱氨酸片(海南赞邦制药有限公司，国药准字H20080326，规格：0.6 g/片)口服，1片/次，2次/d。

1.2.2 健康管理组在此基础上增加健康行为管理干预，机体内容包括：①成立健康行为管理小组，小组成员由本科室医师、护士以及康复医师组成，由护士长任小组长负责患者的健康管理工作。②由责任护士对患者实施症状管理、日常生活管理、自我情绪管理和自我疾病的正确认识等健康行为管理教育，讲演形式可以是录像、视频、宣传册、图片、小册子等个体化教育或小组教育。③心理干预：COPD的治疗是一个长期缓慢的过程，期间患者的心理情绪易出现波动，治疗期间应对患者进行心理疏导，树立患者战胜疾病的信心，增加患者治疗的依从性，使患者积极有效的配合治疗过程的开展。④康复训练：指导患者进行呼吸功能训练，主要包括缩唇呼吸、腹式呼吸和呼吸操锻炼。并指导患者进行咳嗽咳痰训练，保持日常患者的呼吸道的通畅性。⑤氧疗训练指导:对于部分呼吸困难、呼吸急促的患者需进行吸氧治疗，患者经鼻导管吸氧，流量2 L/min，每天吸氧时间6～8 h。2组患者均连续治疗干预6个月后进行相关指标的评价观察。

1.3 评价方法 对健康管理组患者、常规治疗组患者治疗干预后、健康对照组入院时采集空腹静脉血约3 ml，加入到含有肝素的抗凝管中，以TDZ5-BP型高速离心机(长沙湘锐离心机有限公司)进行离心分离，转速3 000 r/min、离心半径10 cm、离心10 min得血清和血浆样本，采用颗粒增强免疫透射比浊法测定患者血清C-反应蛋白(C-reactive protein,CRP)水平，采用酶联免疫吸附法测定白介素-6(interleukin-6,IL-6)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-alpha,TNF-α)水平，并进行组间对比。对健康管理组患者、常规治疗组患者治疗期间急性加重的发生次数、住院次数、平均住院天数进行统计对比，急性加重的判断标准为：COPD患者在原有状况下出现呼吸困难加重、咳嗽、咳痰性状和量的改变，并伴有发热症状。并采用Pearson检验对COPD患者的炎性因子水平与急性加重发生次数等相关指标的相关性进行探讨分析。

2 结果

2.1 3组炎性因子水平比较 治疗后健康管理组患者、常规治疗组患者的炎性因子包括CRP、IL-6、TNF-α水平均高于对照组，健康管理组患者的各项指标均低于常规治疗组，3组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组炎性因子水平比较

2.2 健康管理组和常规治疗组急性加重相关指标比较 健康管理组患者的急性加重的发生次数、住院次数、平均住院天数均低于常规治疗组，组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 健康管理组和常规治疗组急性加重相关指标比较

2.3 相关性分析 经Pearson检验分析，炎性因子CRP、IL-6、TNF-α与患者的急性加重发生次数、住院次数、住院天数呈正相关(P<0.05)。见表4。

表4 相关性分析

3 讨论

COPD与支气管哮喘(bronchial asthma)、急性肺损伤(acute lung injury，ALI)、急性呼吸窘迫综合征(acute respiretory distress syndrome，ARDS)等均是呼吸系统疾病中的常见病和多发病，它是以不完全可逆并呈进行性发展的气流受限为特征。COPD发病率和病死率在世界范围内均很高，而且近几年呈持续上升趋势。世界卫生组织曾预测，2020年COPD将成为第三位死亡原因，故降低死亡率并且减轻此疾病带给患者的经济负担显得尤为重要，其重要措施是早期诊断并规范治疗[10]。但COPD的病因及发病机制目前尚不清楚。COPD的病理生理改变主要表现是慢性支气管炎并发肺气肿，早期炎性反应引起病变仅细小气道受累，主要表现为细小气道的收缩、狭窄等，致患者的肺部气流受阻，肺动态顺应性降低，主要表现为肺组织弹性阻力和小气道阻力差。随着病情进展，病变侵及大气道，炎性反应导致患者肺组织弹性日益减退，肺泡持续扩大，肺组织的过度膨胀，出现肺泡回缩障碍，肺通气功能明显障碍，残气量及残气量占肺总量百分比增加，产生肺通气/血流比值(VA/Q)失衡，导致肺换气功能亦发生障碍，进而引起缺氧和二氧化碳潴留，发生程度不同的低氧血症和高碳酸血症，出现Ⅱ型呼吸衰竭，进而出现肺动脉高压、右心室扩大、右心功能不全，可严重影响患者的劳动力和生活质量，若不能及时纠正更甚者可影响全身各系统器官的代谢、功能并可危及生命[11,12]。COPD急性加重时肺组织过度充气和气体陷闭较稳定期加重，呼气流量降低，同时VA/Q失衡恶化加重，进一步可引起低氧血症，导致呼吸困难加重，严重者会引起死亡[13]。目前普遍认为吸烟是COPD最重要的发病因素，环境暴露如职业粉尘、化学物质、空气污染、生物燃料、有毒气体或颗粒，感染及蛋白酶-抗蛋白酶失衡，机体内在因素个体宿主易感性等均是COPD发生、发展的重要因素。由于持续COPD危险因素暴露，预计全球疾病负担将会逐渐上升。

COPD患者气管、支气管的炎症通常与吸烟引起机体对慢性刺激产生的炎性反应相关，其机制目前尚不十分明确，有报道指出可能与个体基因决定。一部分不吸烟者也可发生COPD，这类炎性反应本质目前也是未知的。COPD患者戒烟后肺部炎症仍持续存在的机制也尚不明确，可能与自身机体局部微生态的紊乱有关。肺部氧化应激可能进一步加重COPD炎性反应。在COPD患者的呼气冷凝物、痰液、血液中氧化应激的标志物(如过氧化氢、8-异前列烷)都升高。氧化应激会进一步导致COPD的急性加重。烟草、烟雾的吸入及其他吸入性有毒有害气体、颗粒均可激活炎性细胞(如巨噬细胞、中性粒细胞等)释放氧化剂，而调控抗氧化基因的转化因子Nrf2表达下降，故内皮抗氧化物减少，出现氧化应激的加重。在COPD患者中由炎症细胞和上皮细胞产生的多种蛋白酶水平表达上升，目前越来越多证据表明这些蛋白酶可以发生相互作用。蛋白酶-抗蛋白酶失衡可导致肺组织结构破坏，进而产生肺气肿。当各级支气管、肺实质、肺血管中出现炎症细胞(以中性粒细胞、淋巴细胞及巨噬细胞等为主)时，这些炎症细胞可通过一系列相互作用分泌多种炎症介质及细胞因子，导致循环反复发生支气管管壁损伤和修复，进而导致了气流受限的加重，这是COPD的特征之一。在COPD发生发展过程中，炎性因子系列反应发挥了重要的作用，同时免疫功能紊乱引起患者炎性反应的加重。COPD患者存在炎性因子增多，包括从循环中吸引炎症细胞的趋化因子，放大炎症过程的促炎细胞因子，诱导结构改变的生长因子。有报道指出COPD患者及无症状吸烟者中均存在不同程度的细支气管周围纤维化及间质纤维化。炎症的发生本身会导致肌肉和纤维组织的过度增生，故炎症出现后参与了细支气管周围纤维化及气道壁的反复损伤和修复过程，支气管管壁疤痕重构形成过程，这是COPD患者在肺气肿形成前小气道狭窄、逐渐加重并最终闭塞的一个重要因素。这些机制可能联合起来造成COPD的特征性病理改变。

目前，对于COPD的治疗以常规的药物治疗为主，包括镇咳、祛痰、支气管扩张、糖皮质激素抗炎等措施。但长期的治疗发现常规治疗对COPD患者的症状缓解效果欠佳，患者在治疗期间仍可能出现急性加重症状。研究表明，COPD患者的治疗是一个长期过程，单一的防治效果不理想，且缺乏切实可行的干预规范和模式，患者日常活动和治疗方案易受到多种不确定因素的影响，治疗效果难以有效保障[14,15]。因此，在患者治疗过程中通过相应的干预措施保障和规范患者的日常行为，对患者实施规范化的健康管理，对于发挥良好的治疗效果、降低急性加重的发生有着重要作用[16]。

在本项研究中，对COPD患者在常规治疗的基础上给予健康行为管理干预，相比于常规治疗组患者的炎性因子包括CRP、IL-6、TNF-α水平均有显著的下降。这是因为健康行为管理通过医师和护士的专业指导，对患者的症状表现、日常获得情况、自我情绪、自我疾病认识等行为进行科学的管理指导，增强患者的自信心、提高治疗依从性，并提高患者的有效自我管理和生活质量[17]。在健康行为管理中，通过对患者的康复训练指导、氧疗指导等措施的实施，提高患者的肺通气功能，缓解患者的各种症状，减少患者突发症状的出现，避免COPD急性加重的发生[18]。在急性加重相关指标对比中，健康管理组患者的急性加重的发生次数、住院次数、平均住院天数均低于常规治疗组，表明健康行为管理的干预能够降低COPD患者病情的加重次数，降低COPD发病对患者的危害性。在相关性指标的分析中，炎性因子CRP、IL-6、TNF-α与患者的急性加重发生次数、住院次数、住院天数呈正相关，表明当患者的炎性反应程度越高时，患者出现急性加重的几率也越大。这是因为CRP在机体受到感染或组织损伤时血浆中一些急剧上升的蛋白质，当其在体内水平上升时提示患者处于炎性反应过程[19]。IL-6则是活化T细胞和成纤维细胞产生的淋巴因子，其在机体内水平升高能够激活中性粒细胞释放大量的氧化自由基类物质，引起患者肺部气道组织的损伤。TNF-α是由单核巨噬细胞产生的，在机体的全身炎性因子中发挥关键作用[20]。这些代表性的炎性因子水平的改变，对于患者病情的加重、急性加重期的发生有一定的预测价值。

综上所述，健康行为管理能够降低COPD患者体内的炎性因子水平，并可降低患者急性加重的发生次数，且COPD患者严重因子水平与急性加重呈正相关性，可为COPD病情的进展、疗效评估提供参考依据。