祁艳卫 冯峰 高磊 高文斌 王萍

肝母细胞瘤(hepatoblastoma)是小儿最常见肝脏原发性恶性实体肿瘤，好发于婴幼儿，多发生于3岁以下，约占肝脏所有原发性恶性肿瘤的80%[1]。随着肿瘤逐渐增大，可表现为上腹部增大包块，此时患儿一般情况常良好。随病情进展，肝母细胞瘤患儿可出现体重下降、食欲减退、呕吐、腹胀、腹部胀痛等症状，还可伴有营养不良、贫血、精神萎靡。大部分患儿就诊时因肝脏肿瘤巨大或伴有远处转移，单纯手术切除治疗肝母细胞瘤效果差，近年来随着化疗药物改进及化疗方案的优化，患儿预后明显改善，5年无瘤生存率及5年无事件生存率约可达70%[2]。小儿肝母细胞瘤诊治复杂，治疗周期长，涉及内科、外科、影像、病理、麻醉等多个学科[3]。本研究回顾性分析河北省儿童医院微创外科收治的13例经多学科联合诊治的小儿肝母细胞瘤临床资料，分析多学科联合对小儿肝母细胞瘤诊疗的应用价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 我科2013年1月至2019年收治的13例小儿肝母细胞瘤患儿资料，其中男8例，女5例，中位年龄18个月(5～32个月)。研究对象纳入标准：(1)确诊时年龄<14岁；(2)经肝脏肿瘤穿刺活检或手术切除病理组织学检查确诊为肝母细胞瘤的初治患者；(3)所有病例为多学科联合诊疗患者；(4)此研究经医院伦理委员会批准；(5)患儿家属同意并配合本研究，签署知情协议书。实验室检查患儿甲胎蛋白(AFP)均升高，肝功能分级均为Child-A级，术前行腹部彩超、胸部CT、腹部CT平扫及强化。依据PRETEXT分期系统，Ⅰ期1例，Ⅱ期2例，Ⅲ期7例，Ⅳ期3例。

1.2 建立专业合作团队，制定诊疗规范 组织微创外科、医学影像科、病理科、重症监护科(PICU)、血液肿瘤科、感染消化科、麻醉科等学科医生成立肝母细胞瘤多学科联合诊疗团队(multi-disciplinary teamwork,MDT)，制定协作原则、肝母细胞瘤诊断及治疗方案。多学科联合诊疗团队术前依据PRETEXT分期系统对患儿进行分期。PRETEXT分期系统是根据腹部CT等检查了解肿瘤浸润肝脏的范围及与血管的关系，在 Couinaud 肝脏8段划分的解剖学基础上将肝脏从左到右分为4个部分，Ⅰ期肿瘤病变局限1个肝区；Ⅱ期肿瘤累及2个相邻或不相邻的肝区，伴2个相邻肝区未受肿瘤浸润； Ⅲ期肿瘤累及2个或3个肝区，伴没有2个相邻肝区未受浸润；Ⅳ期肿瘤累及所有4个肝区[4]。除此之外，CT检查发现静脉瘤栓时须做核磁共振检查(MRI)。

1.3 治疗过程

1.3.1 诊疗流程:患儿经门诊接诊后考虑肝母细胞瘤者，简单评估全身状况，11例一般状况良好者入住微创外科病房，2例因合并呼吸道感染入住感染消化科病房呼吸道感染治愈后转微创外科。入院后完善术前各项检查，申请我院肿瘤多学科团队会诊，评估患儿一般情况、肿瘤分期等，共同决定是否行肝脏肿瘤穿刺活检、术前化疗、手术具体方案及术后化疗等。术后部分患儿转入重症医学科进行监护，病情稳定后转回微创外科继续治疗。术后2～3周开始行4～7个周期术后巩固化疗。

1.3.2 手术方式:本研究中12例患儿行肝脏肿瘤根治性切除术。全身麻醉后，选择上腹部斜行切口逐层开腹，采用前入路解剖法切肝，首先松解肝周韧带，分别解剖肝十二指肠韧带、肝上下腔静脉及肝下下腔静脉，于第一、二、三肝门预置血管阻断带，做好应急准备，尤其肿瘤侵犯肝门大血管的情况时。若发生急性大出血，可以收紧血管阻断带，暂时控制出血，进行血管修补。根据术前影像结果及术中探查情况，划定肝脏切除线。切割面应在肝脏肿瘤外正常肝组织内，尽可能切除肿瘤以外1～2 cm正常肝脏组织。微波刀切开肝脏被膜，由浅入深，逐层切开肝脏组织。术中应小心分离，确切止血，减少渗血，保持肝脏切面清洁。小心分离肝内脉管系统，对于无法闭合的胆管或血管，予以分离、结扎、切断，结扎须可靠。术前病例1、病例6强化CT检查及MRI提示门静脉瘤栓，术中拉紧第一肝门阻断带阻断血管，切开Glisson囊，切开门静脉、切除瘤栓，缝合血管。术中注意腹腔和切口保护以防止术后肠粘连和肿瘤种植转移，切除肿瘤后留置腹腔引流管，通畅引流。

1.3.3 化疗方案:化疗前由医护人员向肝母细胞瘤患儿家属交代化疗风险并签署化疗药物治疗同意书。患儿首先给予C5V方案，即顺铂(20 mg/m2,第1～5天)+长春新碱(2 m/m2,第5天)+5-氟尿嘧啶(10 mg/kg,第1～5天)。患儿每个化疗周期复查甲胎蛋白(AFP)，每2个化疗周期复查腹部超声、CT等影像学检查评估化疗效果。若AFP下降不理想或肿瘤缩小不明显仍无法手术，可选择顺铂(20 mg/m2,第1～5天)联合阿霉素(30 mg/m2，第2～3天)方案化疗。若效果仍不明显，可加用伊立替康化疗。对于年龄<1岁患儿所有药物剂量需减半，3周为1个化疗周期。

1.4 随访 所有13例患儿通过门诊及电话形式获得随访，截止时间为2019年4月1日，死亡患儿随访截止时间为患儿死亡日期。随访时间为自患儿疾病确诊开始计算。随访频次第1年内每3个月随访1次，第2年每6个月随访1次，第3年及以后每年随访1次至截止时间。门诊随访时复查项目为AFP、腹部彩超或CT。

1.5 统计学分析 应用SPSS 17.0统计软件，Kaplan-Meier进行生存曲线分析,生存率差异显著性用Log-rank法检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料、治疗方式及随访情况 13例患儿中因家属无意发现有腹部肿物就诊11例，因腹胀、饮食差就诊1例，因间断腹痛就诊1例，患儿腹部彩超及腹部CT均发现肝脏肿物13例。本组所有患儿初诊时肝功能未见异常，但AFP均增高，其中1例患儿AFP<100 U/ml，余患儿AFP均>423 000 U/ml，综合治疗后3例死亡患儿的AFP水平未降至正常。患儿彩超引导下行肝脏肿瘤穿刺12例，病理组织学检查确诊为肝母细胞瘤；患儿经术后病理组织学检查确诊为肝母细胞瘤1例(病例3)。1例Ⅰ期患儿直接行肝叶切除术，其余12例患儿术前均给予C5V方案(顺铂+5-氟尿嘧啶+长春新碱)化疗，化疗过程中病例9患儿因疾病进展死亡，其余11例患儿化疗3～5个疗程后行肝脏肿瘤完整切除术，切除率84.5%。12例患儿术后同样方案化疗4～7个疗程。本组患儿随防率100%，随防时间8～73个月，中位随防时间33个月，共生存10例，死亡3例。死亡病例中死于疾病进展1例，死于复发2例。本组患儿总体生存率76.9%。见表1。

表1 13例患儿临床资料、治疗方式及随访情况

2.2 术前分期对生存率影响 依据PRETEXT分期系统[4]，本组Ⅰ期1例(7.7%)，Ⅱ期2例(15.4%)，Ⅲ期7例(53.8%)，Ⅳ期3例(23.1%)。PRETEXT Ⅲ期与PRETEXT Ⅳ期生存率，差异有统计学意义(P<0.05)。按SIOPEL的分组方式将PRETEXT Ⅰ、 Ⅱ、Ⅲ期患儿归为标准组，PRETEXT Ⅳ期患儿归为高危组，2组患儿生存率的Kaplan-Meier生存曲线，经Log-rank检验，差异有统计学意义(P<0.05)，说明高危组(PRETEXT Ⅳ期)患儿总体生存率低于标准组(PRETEXT Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期)。见表2。

表2 13例肝母细胞瘤患儿术前分期对应随访表情况 例

2.3 病理学亚型对生存率影响 据修订版《国际儿童肝脏肿瘤分类共识》中肝母细胞瘤病理分分型标准，本组患儿胎儿型3例，胚胎型4例，巨小梁型2例，间变型(小细胞未分化型)1例，混合型3例。本组13例肝母细胞瘤患儿各个亚型之间进行进行Kaplan-Meier生存曲线分析。分型之间生存率差异显著性用Log-rank法检验，结果间变型与非间变型、巨小梁型与非巨小梁型之间生存率，差异有统计学意义(P<0.05)，即巨小梁型、间变型肝母细胞瘤患儿预后差。见表3。

表3 13例患儿病理学亚型及生存情况表

3 讨论

肝母细胞瘤是一种高度恶性的胚胎源性肝脏肿瘤，是儿童最常见的原发性肝脏恶性肿瘤。肝母细胞瘤较其他肝脏恶性肿瘤发病年龄小，尤其多见于3岁以下的婴幼儿，女孩的发病率显著低于男孩[5]。本组患儿均<3岁，男性患儿8例，女性患儿5例，男女比例1.6∶1，与一般的流行病学调查年龄分布、性别差异基本一致。小儿肝母细胞瘤临床表现不典型，多以无意间发现腹部肿物表现。本研究13例患儿中有11例(84.6%)因家属无意发现腹部肿物就诊，1例(7.7%)因腹胀、饮食差就诊，1例(7.7%)因间断腹痛就诊。肝母细胞瘤患儿AFP升高较有代表性，很少有肝功能异常等其他表现。本组所有患儿AFP增高，但有1例稍增高，低于100 U/ml，肿瘤穿刺后病理检查确定诊断，提示对于少数AFP增高不明显患儿，必须要通过病理检查方能明确诊断。本组病例肝功能均在正常范围，分析原因可能为肝母细胞瘤多为一局限性肿物，呈非播散性生长，一般患儿不伴有病毒感染、肝硬化及肝衰竭等表现，故肝母细胞瘤患儿极少有肝功能受损表现。

肝母细胞瘤往往首诊于外科，外科工作贯穿肿瘤治疗的各个环节，包括肝脏肿物活检、切除姑息治疗、肝脏移植等，但外科手术治疗只是肝母细胞瘤治疗中的重要一环，现代肿瘤学在充分认识到了恶性肿瘤强烈的复发及转移特性后确立了多学科综合治疗模式。恶性肿瘤不仅仅是局部解剖问题，而是一种全身性疾病，因此只有科学合理安排手术、化疗及其他治疗，才能彻底治疗恶性肿瘤。由于大多数肝母细胞瘤患儿就诊时肿瘤巨大，临床治疗较为困难，涉及多个学科。河北省儿童医院微创外科、医学影像科、病理科、重症监护科(PICU)、血液肿瘤科、感染消化科、麻醉科等学科合作，成立肝母细胞瘤多学科联合诊疗团队(MDT)，集体评估身体状况，确定肿瘤分期及化疗方案，确定手术方式，安排手术时间，逐步形成规范化流程。

术前MDT共同讨论肝母细胞瘤患儿的一般情况、肿瘤分期，集体评估并决策诊治方案。既往研究表明，肝母细胞瘤患儿AFP水平、PRETEXT分期以及术后病理类型是影响患儿远期预后的独立危险因素[6,7]。国际儿童肿瘤组织根据不同的危险因素进行个体化分级，旨在针对肝母细胞瘤患儿制定出更加实用的评估方法[8]。肝母细胞瘤患儿AFP水平是肝母细胞瘤诊断重要参考指标。本组所有患儿初诊时AFP均增高，其中1例患儿AFP<100 U/ml，11例术前新辅助化疗后AFP均显著性下降，肿瘤体积缩小得以行根治手术，综合治疗后3例患儿AFP水平未降至正常均死亡。AFP的研究结果表明，其不仅与诊断相关，而且与病情相关，是临床评估化疗效果的重要参考，化疗期间应定期复查AFP，评估肿瘤化疗敏感性[9]，同时也是远期预后的重要危险因素。分期系统不仅对确定治疗方案有较大帮助，且对判定预后有较大价值。本组13例患儿一般情况良好，根据PRETEXT分期制定治疗方案，对于Ⅰ期患儿直接行手术治疗；对于Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期患儿行肝脏肿瘤穿刺活检明确诊断后行术前化疗。本研究发现PRETEXT Ⅲ期较PRETEXT Ⅳ期肝母细胞瘤患儿的生存率明显提高；按照SIOPEL标准组、高危组标准分组后进行统计分析，结果高危组生存率明显低于标准组，表明PRETEXT分期系统是肝母细胞瘤预后的重要指标，对于指导患儿标准化及个体化临床治疗都有很大现实意义。肝母细胞瘤病理分型包括胎儿型、胚胎型、巨小梁型、间变型(小细胞未分化型)、混合型等不同类型。病理类型不同，预后不同。目前研究表明，胎儿型分化良好，属于低危组，预后良好；间变型、巨小梁型包含小细胞未分化成分，预后较其他亚型差[10]。本组胎儿型患儿3例，随访3年以上均未见复发，均无瘤生存，生存率100%，但与非胎儿型患儿相比无统计学差异，分析原因可能与本组病例数目少有关。此外，本研究结果提示，间变型生存率明显低于非间变型、巨小梁型生存率明显低于非巨小梁型，此结果与国内外多数学者研究结果类似，分析原因可能与间变型、巨小梁型肝母细胞瘤均不同程度包含小细胞未分化成分有关。

根治性手术切除仍是多学科联合诊治小儿肝母细胞瘤的基础[11]。随着三维重建技术、3D模拟肝切除及肝体积测定技术的应用，对肝脏手术学意义重大，巨大肝母细胞瘤患儿进行术前肝体积测定，能准确判断残肝体积，评估术后肝功能，保障患儿术后生命安全[12]。本组对Ⅰ期患儿实施精准的段、叶切除，而对于Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期患儿在切除肿瘤的前提下尽可能保存正常肝组织。本组12例患儿使用微波刀行根治性肝脏肿瘤切除，减少了出血，降低手术风险。本研究所有患儿术后恢复顺利，无出血、胆瘘、肝衰、切口感染等并发症。

单纯手术治疗肝母细胞瘤容易复发，术前化疗和术后化疗的临床应用极大地改善患儿预后，特别对于合并多种危险因素且对于化疗敏感的患儿，5年生存率明显提高[13]。目前肝母细胞瘤应用的化疗方案多以顺铂或卡铂为基础，常联合5-氟尿嘧啶、阿霉素、长春新碱、异环磷酰胺、环磷酰胺、伊立替康及依托泊苷等药物。美国主导的北美儿童肿瘤研究组(COG)推荐使用的主要化疗方案为[14]：阿霉素(别称多柔比星)+顺铂；欧洲国家主导的儿童肝脏肿瘤协作组(SIOPEL)推荐的化疗方案为[15]：顺铂+长春新碱+5-氟尿嘧啶，即C5V方案。SIOPEL的化疗方案有效的避免了阿霉素对心脏损害，且随机对照研究显示此2种化疗方案5年生存率无明显差异。本组11例患儿采用SIOPEL推荐的C5V方案进行术前化疗，化疗后甲胎蛋白明显下降，肿瘤缩小，84.5%患儿得以根治性切除。术后给予同样方案化疗1～2疗程，观察甲胎蛋白下降情况，1～2疗程后若降至正常，再巩固2～4疗程；如AFP下降不明显，可考虑加用表柔比星加强化疗强度。本组病例经化疗后肝静脉瘤栓消失1例，肺部转移灶消失1例，肿瘤完全性切除手术11例，有效率91.6%。

MDT模式对肝母细胞瘤患儿围手术期顺利恢复发挥着重要作用。儿童脑部代谢较成人快、耗氧量更大，小儿肝脏肿瘤切除术，易出血，故对麻醉要求较高[16,17]。麻醉时，尽可能选用丙泊酚、异氟醚等起效快、苏醒快、对呼吸循环系统、肝胆系统影响较小的药物行麻醉诱导和维持。术后部分患儿转入儿科重症监护室观察治疗。本组所有患儿未出现麻醉相关并发症及异常情况。

综上所述，根治性手术切除联合化疗是治疗小儿肝母细胞瘤的首选治疗方式，对于预后起着决定性的作用。本研究患者数目较少，随访时间较短，对于远期影响尚无法提供强有力证据，然而多学科联合诊治模式对于患儿的个体化诊疗具有流程化、规范化的作用，希望在小儿肝母细胞瘤的诊治过程中取得较好的临床效果。