杨彩彩，谷伟军，吕朝晖，程 愈，田 昊，贾爱华

1解放军总医院第一医学中心 内分泌科，北京 100853；2榆林市第一医院 内分泌科，陕西榆林 719000；3南开大学医学院临床医学部 内分泌科，天津 300071

胰岛素自身免疫综合征(insulin autoimmune syndrome，IAS)是内源性高胰岛素血症性低血糖的一种罕见的自身免疫性病因，其特点是在没有外源性胰岛素的刺激下机体自身产生大量的内源性胰岛素和胰岛素自身抗体[1]。其典型的生化特征为发作性低血糖、高胰岛素血症及高滴度胰岛素自身抗体(IAA)，有学者称其为经典IAS。Hirata[2]于1970年首次报道并命名，陈家伦等于1985年首次报道。由外源性胰岛素所致的IAS，称为非经典IAS[3]。综合国内外文献、外文文献已报道380余例，其中国内文献已报道150余例[4]。IAS是一种罕见病，既往IAS大多以个案报道形式呈现，本文总结了解放军总医院第一医学中心近10年的IAS患者的临床资料。

对象和方法

1 研究对象 回顾性分析2010年1月- 2019年12月于解放军总医院第一医学中心内分泌科确诊的IAS患者，共19例。对患者的性别、发病年龄、诱发药物、实验室检查(包括葡萄糖、C-肽、胰岛素、IAA、75 g OGTT延长试验)及治疗等特点进行总结分析。

2 IAS的诊断标准 根据美国内分泌学会的临床实践指南对IAS进行诊断：当血浆葡萄糖＜3.0 mmol/L时，血清胰岛素浓度＞3.0 mU/ml，血清C肽浓度＞0.6 ng/ml，伴有低血糖症状或体征，或二者皆有，证明内源性高胰岛素血症；血清胰岛素抗体(+)。同时满足上述两点，IAS即可诊断[5]。

3 检测方法 1)血浆葡萄糖、血清胰岛素及血清C-肽的检测：血浆葡萄糖采用葡萄糖氧化酶法，血清胰岛素及血清C-肽均采用电化学发光法进行检测。IAA、胰岛细胞抗体(ICA)、谷氨酸脱羧酶抗体(GAD-Ab)及IA-2Ab相关抗体采用放射配体法进行检测。2)OGTT试验：低血糖发作次数频繁、夜间不能禁食者，行馒头餐或者正常餐试验，夜间可正常进食。如低血糖症状不明显，行75 g OGTT试验：空腹采血测葡萄糖、C-肽及胰岛素，随即冲水口服75 g无水葡萄糖，分别于糖负荷后30 min、1 h、2 h、3 h、4 h、5 h检测葡萄糖、C-肽及胰岛素。

4 统计学方法 使用SPSS22.0进行研究资料分析。观测资料中的正态计量数据以表示。两组间的比较为成组t检验或校正t检验(统计量为t)，多时点比较采用单因素重复测量方差分析(统计量为F)+两两比较LSD-t检验(统计量LSD-t)。偏态资料以Md(IQR)描述，两组间比较为Wilcoxon秩和检验(统计量为Uc)。多时点间的比较为Friedman秩和检验(统计量为χ2)。检验水准α=0.05。

结 果

1 患者的临床资料 19例IAS患者，最小年龄33岁，最大年龄77岁，平均年龄为(62.53±10.60)岁，其中男性12例，平均年龄(64.58±6.95)岁，女性7例，平均年龄(59±5.67)岁。有明确药物诱发的IAS患者，平均发病时间为用药后60(20，180)d。IAS患者的合并症：19例IAS患者中有3例合并Graves病，6例桥本甲状腺炎，类风湿关节炎、强直性脊柱炎、干燥综合征及白癜风各1例，其中自身免疫性甲状腺炎约占47%。6例糖尿病，2例糖耐量异常，糖尿病和糖耐量异常占42%，见表1。IAS可能的诱发药物：3例甲巯咪唑用药史，6例有外源性胰岛素用药史，其中5例采用门冬胰岛素30注射液降糖，1例采用精蛋白锌重组胰岛素30/70注射液，平均用药时间9.00(3.50，35.50)个月。另外，谷胱甘肽、硫辛酸、卡托普利、氯吡格雷用药史各1例，6例患者无明确的用药史，见表1。19例患者中，有1例患者行HLA-DR4等位基因检测，为HLA-DRB1*0403、0701与DQB1*0302、0202，这也是我中心唯一1例HLA-DR4等位基因阳性的IAS患者。

2 OGTT试验、胰岛素释放试验及C-肽释放试验19例IAS患者中有17例患者行75 g OGTT试验或馒头餐试验或正常餐试验，同时检测血中葡萄糖、C-肽及胰岛素(表2)。重复测量方差分析显示葡萄糖及C-肽均随时间发生显著变化，并在1 h、2 h时显著高于空腹水平(P均＜0.05)，随后回落。Friedman检验提示胰岛素水平在各个时间点间的差异均无意义(P＞0.05)。具体指标如下：空腹状态下血糖最低，均值为(5.12±3.14) mmol/L，糖负荷后1 h葡萄糖(13.14±3.93) mmol/L，糖负荷后2 h葡萄糖(12.90±5.84) mmol/L，葡萄糖水平于糖负荷后1 h达高峰，2 h后逐渐下降(图1)。空腹C-肽(9.89±6.73)ng/ml，糖负荷后1 h C-肽均值(15.42±7.69) ng/ml，2 h C- 肽均值 (17.45±7.87) ng/ml，C-肽于糖负荷2 h时达高峰，后逐渐下降。胰岛素及C-肽随血糖的升高而升高，糖负荷后2 h时最高，后逐渐下降，但胰岛素下降速率较葡萄糖及C-肽缓慢(图1)。胰岛素＞300 mU/L(2010年胰岛素高限为300 mU/L)和＞1 000 mU/L(2011年开始胰岛素高限为1 000 mU/L)取其高限，空腹胰岛素中位数986.60(630.85，4 136.75) mU/L，糖负荷后1 h胰岛素中位数1 000.00(716.03，5 902.00) mU/L，糖负荷后2 h胰岛素中位数1 000.00(1 000.00，5 377.00) mU/L，胰岛素于糖负荷后2 h达高峰，持续约2 h，于4 h时开始下降(图1)。

3 合并糖代谢异常和未合并糖代谢异IAS患者临床特点比较 经典IAS患者，最低血糖(2.81±1.14) mmol/L，最高血糖(14.72±2.68) mmol/L，非经典IAS患者，最低血糖(2.73±0.39) mmol/L，最高血糖(16.96±3.16) mmol/L，差异均无统计学意义(P＞0.05)。其余各项指标两组差异均无统计学意义(P＞0.05)。见表3。

图1 IAS患者血浆葡萄糖、 胰岛素及C-肽水平的变化及比较Fig. 1 Correlation between plasma glucose, insulin and C-peptide in patients with IAS

4 治疗及随访 所有IAS患者，如涉及可能诱发药物，立即停用。4例患者调整饮食结构，减少碳水化合物的摄入，适当增加蛋白、纤维、脂肪的摄入，缩短就餐间隔时间，定时进餐，低血糖症状逐渐好转。8例患者改变饮食后仍反复出现低血糖，予以α-糖苷酶抑制剂治疗，7例患者服用阿卡波糖50 mg，3次/d，1例患者服用伏格列波糖0.2 mg，3次/d，血糖逐渐趋于平稳，低血糖事件逐渐减少，其中仍有3例患者效果不理想，联合醋酸泼尼松30 mg/d治疗。7例患者采取了糖皮质激素治疗，其中5例患者服用醋酸泼尼松30 mg/d，1例患者服用甲泼尼龙12 mg/d。IAS患者的低血糖症大多于3 ～ 6个月内缓解，但有1例患者仍偶发低血糖事件(病程2个月)，低血糖发作次数较前均明显减少。

表2 IAS患者血中葡萄糖、胰岛素及C-肽水平特点Tab. 2 Changes of blood glucose, insulin and C-peptide in IAS patients

表3 合并糖代谢异常和未合并糖代谢异常IAS患者的胰岛素、血糖及C-肽特点Tab. 3 Characteristics of insulin, blood glucose and C-peptide in patients with or without glucose metabolism abnormalities

表1 IAS患者的临床资料Tab. 1 Clinical data about IAS patients

讨 论

IAS是内源性高胰岛素血症性低血糖的罕见病因。多数学者认为IAS与自身免疫缺陷和血液系统疾病有关[6]。文献报道，在日本约57%的IAS患者没有诱发药物史，年龄较大的患者倾向于不服用含巯基药物而发展为IAS，而年龄较小的患者则可能是使用含巯基药物所致[7]。本文患者中约37%有含巯基药物用药史，而既往文献报道，除日本以外的亚洲其他人群中，约50%的患者有巯基用药史[8-10]，含巯基的药物可破坏胰岛素的二硫键，暴露自身抗原，胰岛素免疫原性增强，产生IAA，IAA与胰岛素结合形成复合物，当机体血糖升高时，刺激胰岛B细胞分泌游离的胰岛素，胰岛素会迅速与IAA结合，最终导致机体存在高容量的胰岛素。IAS患者的IAA具有较低亲和力，在某种情况下易解离，而机体又不能将解离的胰岛素迅速代谢，导致低血糖发生[11]。其中最为常见的诱发药物是甲巯咪唑，其他常见的含巯基药物有丙硫氧嘧啶、普鲁卡因酰胺、依那普利、硫辛酸、亚胺培南、乙酰半胱氨酸、谷胱甘肽、青霉胺、泮托拉唑、异烟肼、氯吡格雷以及外源性胰岛素[3,7,12-13]等，作用机制相似。非经典IAS患者与经典IAS患者相比，IAA通常具有较高亲和力和较低容量，然而有不少糖尿病患者即使停用胰岛素后仍反复出现低血糖，检测体内胰岛素及IAA异常升高，这些患者的IAA可能具有相对低的亲和力，导致停用胰岛素后反复出现低血糖[14]。除上述机制外，Kobayashi等[15]报道了1例由预混胰岛素所致的IAS，分析其原因为非经典的IAS患者具有低pH值，不同pH值可能影响IAA与胰岛素的结合力，IAA在低pH值时易与胰岛素解离，但具体机制尚不清楚，予以碳酸氢钠治疗后，低血糖症状逐渐缓解，Shen等[3]与Okuroglu等[16]在其文献中也提到了pH值可能影响IAA与胰岛素的亲和力。我国尚无非经典IAS患者应用碳酸氢钠治疗的报道。

IAS与HLA-DR4密切相关，目前已报道的易感基因有 DRB1*0406、DRB1*0403、DRB1*0407、DRB1*0415、DRB1*1301、DRB1*0802[4,11]等。 宋珍珍[17]在其硕士论文中提到HLA-DQ亚型也有可能是导致IAS的易感基因，已报道相关基因 有DQA1*0301和DQB1*0302。 其 中，HLADRB1*0406及DRB1*0403为常见的表型，HLADRB1*0406在东亚人群中较为普遍，DRB1*0403主要见于白种人。Censi等[10]总结了15例IAS患者，其中有9例表现为DRB1*0403，2例表现为DRB1*0406，1例表现为DRB1*0407。我国IAS患者基因检测较少，姜一虹等[7]报道1例63岁的中国IAS患者，检测HLA-DR4阴性。同年我中心收治1例由氯吡格雷所致IAS患者，查HLA-DR4易感基因为DRB1*0403、DRB1*0701、DQB1*0302、DQB1*0202，其中DRB1*0403与DQB1*0302与文献报道中的基因一致。陶渊等[18]总结分析16例IAS患者，但均无基因检测结果。

本研究19例IAS患者，6例糖尿病(4例2型糖尿病，2例1型糖尿病)，2例糖耐量异常，其中糖尿病和糖耐量异常占42%，Yamada等[12]研究发现约50%的IAS患者合并有糖尿病，与本文相近。75 g OGTT延长试验结果提示，IAS患者进餐或口服葡萄糖后血糖可能迅速升高，于糖负荷后1 h出现高峰，2 h时开始下降，4 h和5 h时迅速下降，可能与IAA低亲和力有关，胰岛素与其抗体复合物的解离不受血浆葡萄糖的调控，于糖负荷后4 h和5 h IAA可能迅速与胰岛素解离，导致大量游离的胰岛素释放入血，引发低血糖，这与既往文献报道餐后高血糖及餐前低血糖一致[11-12]。此外，本研究结果提示IAS患者C-肽与胰岛素升高的幅度不匹配，胰岛素下降的速度较C-肽及葡萄糖缓慢，C-肽与葡萄糖的高峰持续时间短于胰岛素，结果与既往报道一致(本研究与北京协和医院进行的单中心研究的葡萄糖、胰岛素及C-肽特点一致[18])，这可能是餐前低血糖的另一原因。此外，IAA与胰岛素结合的复合物使胰岛素的半衰期延长，致使其清除速度慢亦可能是部分原因[17]。

IAS多为自限性疾病，预后良好，治疗的主要目的是纠正低血糖及消除体内IAA。迄今为止，IAS的治疗仍没有标准化方案，大多为经验性治疗。如果涉及药物诱发者，停用该药，多能自行缓解，同时建议少食多餐，减少碳水化合物的摄入，防止餐后高血糖和过度刺激胰岛素分泌。如果低血糖症持续存在，可考虑服用糖苷酶抑制剂和(或)糖皮质激素，醋酸泼尼松为最常用的糖皮质激素，甲泼尼龙及地塞米松也有报道[7,18-19]。本研究中，21%的患者仅予以调整饮食结构后低血糖症即可缓解，42%的患者在饮食调节的基础上服用了糖苷酶抑制剂，42%的患者接受了糖皮质激素，大多患者的低血糖症在3 ～ 6个月内可缓解。Lupsa等[6]报道，大多患者接受了饮食治疗，38%患者接受糖皮质激素治疗，与我中心IAS患者糖皮质激素使用率相近。而在陶渊等[18]的研究中，只有不到20%的患者接受糖皮质激素治疗，低血糖症也可在3 ～ 6个月内缓解，低血糖症缓解时间与本研究一致。此外，对于上述治疗效果不佳的患者，也可以使用免疫抑制剂或血浆置换，目前临床上常用的免疫抑制剂有利妥昔单抗、霉酚酸酯、环磷酰胺，硫唑嘌呤等[3,14,18-21]。对于非经典的IAS患者，可尝试予以碳酸氢钠治疗[12,18]。

IAS是一种罕见的内分泌疾病，如排除其他原因所致的低血糖，伴有高胰岛素血症及高滴度IAA即可诊断IAS。IAS治疗相对简单，大多数患者停用诱发药物，予以饮食和(或)阿卡波糖治疗，均能取得良好的疗效，对于非经典IAS患者，可尝试服用碳酸氢钠治疗。