张小伟(浙江美诺华药物化学有限公司，浙江 上虞 312369)

0 引言

高血压是最常见的心血管疾病。高血压不仅直接危害人类健康，还大大加速动脉粥样硬化的过程。血压升高是中国人群脑卒中、冠心病、心力衰竭和肾脏疾病的主要危险因素。因此，对高血压的防治尤为重要。高血压常用的化学药中沙坦、他汀、普利类药物等。其中沙坦类药物有氯沙坦钾、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦酯、奥美沙坦等药物。

厄贝沙坦是沙坦类中较常用的一种药物。厄贝沙坦是已知的血管紧张素II 的受体拮抗剂，对血压有很强的调节作用。它是一种良好的抗高血压药物，在高血压治疗中作用显著，能迅速有效地降低血压，在较短时期内达到血压控制目标。该药物除明显的降压疗效外，对心脏、肾脏等重要靶器官产生一定的保护作用，具有副作用小，能够提高病人对于药物的耐受性，使患者对接受治疗有很好的依从性。厄贝沙坦的化学结构式。

厄贝沙坦的化学结构式

厄贝沙坦的上市，带动了沙坦类药物格局的调整，促进了其广泛使用。厄贝沙坦为长效及强效AT1 受体抑制剂，口服后迅速吸收，副反应小，比缬沙坦和氯沙坦钾的降压疗效更好。该药还是欧盟首次批准用于治疗高血压、2 型糖尿病、肾病患者的主要降压用药。本品开发价值明显，市场前景乐观。

厄贝沙坦，其化学名为：2-丁基-3-4-2-(1H-四唑-5-基)苯基苄基-1,3-二氮杂螺-4.4 壬-1-烯-4-酮。现公开的合成工艺有很多，但从起始原料与关键的反应步骤考查大致可以归为两条制备路线。

一是以2-丁基-1,3-二氮杂螺环[4，4]壬烷-1-烯-4-酮为起始原料，与5-(4-溴甲基联苯-2-基)-1-三苯甲基-1-H-四唑进行氮烷基化反应，最后脱保护得到本品或者与2’一氰基-4-溴甲基联苯进行氮烷基化反应，最后再用四丁基锡叠氮物反应形成四氮唑。反应式线路一。

二是以1-氨基环戊酸甲酯或1-氨基环戊酰胺为起始原料，与2，-(1H-四氮唑-5-基)-联苯苄胺或5-(4-溴甲基联苯-2-基)-1-三苯甲基-1H-四唑反应，最后利用原戊酸三甲酯或戊酰氯闭环得到本品。反应式线路二。

三是以氨基环戊氰为原料，在碱性溶液中水解得到氨基环戊甲酰胺，再进行环化反应得到中间体(I)2-丁基-1，3-二氮杂螺环[4，4]壬烷-1-烯-4-酮，进而耦合反应得到中间体(II)2-丁基-3-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-1，3-二氮杂螺环[4，4]壬-1-烯-4-酮，最后与叠氮化钠环化反应得到目标产物厄贝沙坦。反应如线路三。

也有用偶联的方法得到本品，如线路四。

本项目工艺以氰基溴联苯(I)和盐酸2-丁基-1,3-二氮杂螺环[4，4]壬烷-1-烯-4-酮(2)为起始原料，在KOH 的TBAB 的溶液中进行烷基化反应得化合物III。化合物III 再与叠氮化钠在甲苯溶液中进行叠氮反应得厄贝沙坦粗品(IV)，厄贝沙坦粗品(IV)在盐酸，水和正丁酮中精制最终得到目标产品厄贝沙坦。

(线路一)

(线路二)

(线路三)

(线路四)

(本项目采用路线)

1 实验内容

1.1 实验仪器及试剂

厄贝沙坦结晶中所要用到的仪器包括：Thermo Fisher Scientific DSQ Ⅱ气质联用仪、Melting Point B-545 熔点仪、Bruker AVANCE Ⅲ500MHz 全数字化傅立叶超异核磁共振谱仪、结晶器等。厄贝沙坦合成中所要用到的试剂包括：盐酸2-丁基-1,3-二氮杂螺环[4，4]壬烷-1-烯-4-酮、氰基溴联苯、盐酸、丁酮、四丁基溴化铵、水、丙酮、二氯甲烷等。

1.2 试验方法

向500ml 四口烧瓶中加入80ml 纯化水、2g 氢氧化钠，22g氰基溴联苯，16g 盐酸2-丁基-1,3-二氮杂螺环[4，4]壬烷-1-烯-4-酮、1g 四丁基溴化铵、100g 甲苯，控制温度60℃搅拌反应2h，跟踪溴联茉的反应完成情况≤0.5%，确定合格后，用工业盐酸调节PH 值至5，搅拌加入30h，静置分层，分出下层水层，对有机相进行减压蒸馏，析出白色固体停止减压蒸馏，加入100g 乙二醇甲醚，减压蒸馏干燥得到2-丁基-1,3-二氮杂螺环[4，4]壬烷-1-烯-4-酮27g。在用氮气置换空气后的500ml 四口烧瓶中，加入40g 甲苯，27g 2-丁基-3-[2-氰基联苯-4-基]甲基]-1,3-二氮杂螺环[4，4]壬烷-1-烯-4-酮，10g 叠氮化钠、21g 三乙胺盐酸盐，搅拌升温至100℃并在此温度下搅拌反应9h，检测2-丁基-1,3-二氮杂螺环[4，4]壬烷-1-烯-4-酮的1%以下，若不合格继续反让反应直接合格。合格后，降温到20℃，向烧瓶中加入50g 的纯化水，搅拌1h，再加入20%氢氧化钠水溶液调节PH 到12，加入20g二氯甲烷、15%叠氮化钠20g，搅拌20min，分掉水层，对有机层进行蒸馏，析水固体为止停止蒸馏。加入50ml 正庚烷，常压蒸50ml 馏出液，检测残液中的水分≤2%，若水份不合格，再次向残液中加入22ml 二氯甲烷，重复多次直接水分合格为止减压蒸馏过滤，滤饼用正庚烷淋洗，干燥得到的厄贝沙坦精品35g,在烧瓶中加入厄贝沙坦粗品，加入200ml 丙酮及水比例为3:1的溶液，搅拌压温蒸馏，得到厄贝沙坦34g，含量99.5%。

2 结果分析

(1)开发在厄贝沙坦的合成工艺。在甲苯与水中环合反应液加水分层后，水层用二氯甲烷萃取，物料转移至二氯甲烷层中，滴酸成盐结晶。叠氮化物留在水层，作为废水被除去，产品工艺中不再加入亚硝酸钠，避免了亚硝基类基因毒性杂质引入产品。

(2)所得的厄贝沙坦粗品在丁酮与水中精制，形成晶型稳定的原料药。一次精制即可达到质量合格，精制损失减少，提升产品收率高，杂质含量非常少，达到中国药典(ChP)、欧洲药典(EP)和美国药典(USP)的质量要求。

(3)收率情况分析。本次试制共进行了3 个批次的试制研究，所得产品质量合格，收率稳定，质量与收率情况达到预期，如表1。

表1 收率情况表

2.1 与目前文献合成路线收率与成本对比情况

如表2。

表2 与文献收率对比表

摩尔收率比文献合成路线摩尔收率高出约8%，新工艺能明显提高产品收率，工艺过程有所简化，精制次数减少，生产成本仅为文献合成路线的四分之三。

3 结语

开发了厄贝沙坦工艺，避免了基因毒性杂质亚硝基杂质物的产生，同时在结晶新工艺，丁酮：盐酸：水为结晶体系，一次精制即可得到合格产品，所得丁酮中加水与盐酸，研究出三者的比例，可结晶获得纯度高，晶型稳定和粒度分布均匀的产品，减少溶剂使用成本，环境影响减小，同时具备摩尔收率高以及纯度高的特点，适用于工业化清洁生产的工艺路线。