秦荣(浙江美诺华药物化学有限公司，浙江 上虞 312369)

0 引言

近年来，癌症已成为危害人类健康的第一大疾病，严重影响患者的生存质量。据国际抗癌联盟统计，全球每年大约有960 万人死于癌症，远远超过死于艾滋病、结核病、疟疾等疾病的总和。而相关专家估计，如果治疗癌症技术手段没有根本性创新的话，至2030 年，全球每年死于癌症的人数将可能超过1300 万人。

癌症的药物有以下几大类：细胞毒类的化疗药物、激素类的用药、分子靶向药物、免疫制剂、抗血管生成的药物、治疗癌症的中药、治疗癌症的癌痛的药物。癌症从本质上来说是一种基因病，所有的癌症均来源于基因突变，基因突变会导致癌细胞的出现，且不断生长。分子靶向药物，通过药物使癌细胞的信号传导中断，从而阻止癌细胞的生长。靶向治疗的出现使晚期肺癌患者的生命大大地延长了，并且副作用远远小于化疗，疗效也比化疗要好，起到了使患者能够活的长，活的好的效果。分子靶向药物主要为替尼类药物，因治疗效果良好确切、以及抗癌谱广，现在已成为治疗各种癌症疾病的首选药物。替尼类主要包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、伊马替尼、阿法替尼等。

据全球畅销药数据，全球替尼类用药市场规模从7.53 亿美元增长到2013 年的137.2 亿美元，较同比增长23.1%。替尼类药物自上市以来，一直保持较高的增长速度，2002～2013 年，其复合增长率为30.2%，11 年整体市场增长18.2 倍，远远高于全球整体市场增长速度。2017 年全球全球TOP10 肿瘤药合计实现销售额522.52 亿美元，其中靶向药物有9 个，实现销售额477.18 亿美元，销售额占比高达91.32%。综上所述，此类药物的开发具有良好的经济和社会效益。

根据国内外的文献报道，盐酸厄洛替尼的合成路线主要有以下几条：

路线一：

路线一以3,4-二羟基苯甲酸乙酯为起始原料，先和卤乙基甲醚反应，然后硝代，硝基还原，缩合成环，氯代，在缚酸剂条件下和3-乙炔基苯胺反应，酸化后得盐酸厄洛替尼。该路线原料价格偏高且硝化收率偏低，不适合工业化。

路线二：

路线二以6,7-二甲氧基-3,4-二氢喹唑啉酮为起始原料，先脱去6，7 位上的甲基，保护羟基，氯代，再与3-乙炔苯胺反应，然后脱去保护基，最后与碘代乙基甲基醚反应而得到盐酸厄洛替尼。该路线的缺点是起始原料价格较贵，而且多次脱保护、上保护导致工艺路线繁琐冗长，不易工业化。

路线三：

路线三：以3,4-二羟基苯甲醛为原料，和盐酸羟胺反应将醛基转化为氰基得到化合物1，化合物1 和氯乙基甲醚在无机或有机碱作用下反应得到化合物2，再经硝化、氧化、还原、环化，再经氯化后和间胺基苯乙炔基苯胺反应得到盐酸厄洛替尼，该路线与路线一类似，原料价格高，路线偏长，硝化工艺收率偏低，不利于工业化生产。

路线四：

路线四以6,7-二(2-甲氧乙氧)喹唑啉-4-酮为原料，先与五硫化磷反应，再与碘甲烷反应，最后与3-乙炔苯胺反应生成盐酸厄洛替尼。该路线中原料成本昂贵且用到危险品五硫化磷，故不适合产业化。

路线五：

路线五以4,5-二甲氧乙氧-2-胺基苯甲腈为原料，经环合反应制得关键中间体6,7-二(2-甲氧乙氧)喹唑啉-4-胺，经钯催化的Buchwald-Hartwig 偶联水解和Bestmann-Ohira 反应后成盐合成了盐酸厄洛替尼，总收率34%。这是一条制备盐酸厄洛替尼的新路线，首次不用 3-乙炔苯胺做为合成厄洛替尼的中间体之一。但是本方法的合成收率较低，不适用于产业化。

对比国内外研究并结合现有专利路线，我们采用了以6,7-二(甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮为主要原料，经氯化和胺化两步反应即可得到厄洛替尼，路线短，收率高，操作简单，适合工业化放大生产，也完全符合仿制药与原研专利一致性的原则，更符合仿制药至少两步或两步以上活性反应的要求。

1 实验内容

1.1 实验仪器及试剂

盐酸厄洛替尼合成中所要用到的仪器包括：Thermo Fisher Scientific DSQ Ⅱ气质联用仪、Melting Point B-545 熔点仪、Bruker AVANCE Ⅲ500MHz 全数字化傅立叶超异核磁共振谱仪等。盐酸厄洛替尼合成中所要用到的试剂包括：6,7-二(甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮、三氯化磷、二氯甲烷、正庚烷、乙醇、3-氨基苯乙炔等。

1.2 试验方法

向1000ml 的三口烧瓶中加入二氯甲烷200g，6,7-二(甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮 20g，控温10～30℃，缓慢加入三氯化磷8g 和N，N-二甲基甲酰胺 7.5g；升温至35℃反应3h，将反应液降温至0℃。向烧瓶中加入饮用50g 水，控制温度≤20℃，淬灭反应，加完后，再缓慢加入40%液碱100g。静置分层，下层二氯甲烷层转至浓缩，水层作为废水处理。控制温度≤40℃常压蒸馏，蒸馏结束后，缓慢加入正庚烷40g，析晶，加完后，控制反应液在10～30℃保温搅拌5 小时。蒸馏，过滤，滤饼用正庚烷淋洗，过滤湿品干燥得干品(Ⅱ)20.3g，摩尔收率97.4%。向1000ml三口烧瓶中加入乙醇300g、(Ⅱ)20.3g 及3-氨基苯乙炔6g，升温至75℃保温反应3 小时；降温至0～10℃，析晶，并保湿反应1 小时；过滤滤饼用乙醇94Kg 淋洗，得干品27g，摩尔收率97.7%。两部总摩尔收率95.2%。

2 结果分析

氯化：针对工艺开发以及工艺参数的优化，我们对氯化剂、氯化剂配比、溶剂种类、溶剂量、反应温度、反应时间、结晶溶剂、结晶溶剂配比、结晶温度、结晶时间、干燥温度以及时间等参数进行了大量的研究与优化，与文献报道路线相比有了很大的提升。

胺化-成盐：

针对工艺开发以及工艺参数的优化，我们对溶剂种类、投料配比、溶剂量、反应温度、反应时间、结晶温度、结晶时间、干燥温度以及干燥时间等参数进行了大量的研究与优化，与文献报道路线相比有了很大的提高，其中在该反应中，不需要加入额外缚酸剂，反应条件温和，后处理简单，进一步减少了废水、废渣的产生，更加绿色环保。

精制：

针对工艺开发以及工艺参数的优化，我们对溶剂种类、溶剂配比、活性炭比例、结晶温度、结晶时间、干燥温度以及干燥时间等参数进行了大量的研究与优化， 在保证质量相同的情况下，收率提高了10 个百分点；同时，试剂的用量也得到了很好的控制。

3 结语

开发了盐酸厄洛替尼的合成工艺，直接在异丙醇下使4-氯-6,7-二(二甲氧基乙氧基)喹唑啉与3-氨基苯乙炔反应，不需要加入额外缚酸剂，反应条件温和、后处理简单，缚酸剂的减少还进一步减少了废水、废渣的产生，更加绿色环保，适合于工业化生产。