李修龙，胡 诚，李云鹤，杨 蓉，陈 龙，贾益群

(上海中医药大学科技实验中心分析测试室，上海 201203)

肝脏是机体重要的新陈代谢和解毒器官，容易被一些化学物质如酒精、四氯化碳和对乙酰氨基酚(acetaminophen，APAP)损伤[1]。APAP是一种广泛使用的解热镇痛药；但是，已有大量的报道过量摄入是急性肝功能衰竭的主要原因，甚至可能导致死亡[2-3]。人们普遍认为，对乙酰氨基酚可被肝细胞色素酶P450(cytochrome P450，CYP450)代谢为N-乙酰基-对苯醌亚胺(N-Acetyl-P-Benzoquinon Imine，NAPQI)，后者可以与谷胱甘肽(glutathione，GSH)结合，形成 APAP-谷胱甘肽、APAP-半胱氨酸和 APAP-N-乙酰半胱氨酸来解毒。但是，过量的NAQPI会使细胞内GSH耗竭，剩余的NAPQI可以共价结合细胞生物大分子形成NAQPI蛋白质加物，扰乱细胞内氧化还原平衡，从而导致氧化应激反应，线粒体功能障碍和细胞核 DNA 断裂，最终导致肝细胞坏死和肝损伤[4-5]。目前，临床对药物性肝损伤(drug-induced liver injury，DILI)的诊断仍有很多不足，传统检测指标如谷氨酸转氨酶(glutamate aminotransferase，ALT)、天冬氨酸转氨酶(aspartate aminotransferase，AST)等存在敏感性低、特异性差的特点，尚未找到理想的DILI生物标志物。最新版《药物性肝损伤诊治指南》(2015年版)指出，新生物标志物在DILI诊断中的贡献还有待进一步研究[6]。

代谢组学由Nicholson等[7]于1999年首次提出。它是运用高通量仪器，对机体内分子质量小于1 000的代谢物质进行定性定量分析，旨在寻找与生理病理存在规律的特异性分子标志物，适用于研究代谢性疾病的发病机制及治疗药物的作用机制[8]。根据研究发现[9]，APAP肝毒性剂量(2.5 g·kg-1)给大鼠口服后48 h，从大鼠肝肾组织的病理切片观察，产生了明显的肝损伤；……