罗国英，韦励，罗小敏，李仲均

(东莞市人民医院妇产科，广东 东莞 523000)

子宫内膜异位症(endometriosis，EMT)是临床上较为常见的妇科疾病，指有活性的子宫内膜细胞种植在机体其他位置，病变可累及全身各处，以卵巢、宫骶韧带最为多见，常表现为进行性痛经、性交痛、月经不调，并能导致不孕症，严重影响患者的生存质量[1-6]。传统的子宫加附件及病灶切除术能根治EMT，但不适用于有生育要求的年轻患者[6]。左炔诺孕酮宫内缓释系统(levonorgestrel releasing intrauterine system，LNG-IUS)是一种新型长效的宫内避孕方法，通过长期释放左炔诺孕酮来抑制子宫内膜的增生，主要应用于避孕以及子宫腺肌症、EMT等的治疗，但其可能引起阴道不规则出血、痤疮、体毛增多等不良反应，影响治疗的依从性[7-9]。米非司酮是一种新型抗孕激素，通过与孕酮竞争子宫内膜的孕激素受体来阻断其作用，从而抑制卵巢功能，促使子宫内膜细胞萎缩，同时具有非竞争性的抗雌激素功能，抑制子宫内膜增生，缩短月经期，减少月经量，适用于EMT、子宫腺肌病(adenomyosis，AM)的治疗[10]。有研究表明LNG-IUS联合米非司酮能显著缓解AM患者的痛经症状及减少月经量，安全可靠[10-12]，但关于其在EMT患者的应用报道较少。因此，本研究纳入39例EMT患者为研究对象，采用LNG-IUS联合米非司酮进行干预治疗，探讨LNG-IUS联合米非司酮的对EMT的治疗效果，报告如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2018年1月—12月收治的78例EMT患者为研究对象。纳入标准：(1)盆腔组织出现EMT，符合《子宫内膜异位症的诊治指南》中EMT的诊断标准[13]；(2)已婚妇女，有生育要求，拒绝行根治性手术；(3)无放置LNG-IUS或口服米非司酮的禁忌症；(4)临床资料完整可靠。排除标准：(1)前3个月有激素治疗史；(2)合并生殖系统的其他良恶性疾病；(3)合并心、肺、肝、肾等脏器的严重疾病、内分泌系统疾病、免疫性疾病或代谢性疾病；(4)孕妇或哺乳期妇女。全部患者均自愿参加本研究，并签署知情同意书。

1.2 方法

全部患者均给予常规健康教育，包括保证充足睡眠，禁吸烟、饮酒，鼓励高蛋白、高维生素、低脂、低盐饮食，注意规律进餐。对照组患者于月经周期后5～7 d在宫底放置LNG-IUS(商品名曼月乐，J20090144，德国拜耳医药保健有限公司)，该系统储备有52 mg的左炔诺孕酮，每日在宫内释放药物20 μg，由专业的妇科医师严格按照指南进行放置操作。在对照干预的基础上，观察组患者在放置LNG-IUS前1 d开始联合口服米非司酮(商品名息隐，国药准字H10950202，上海新华联制药有限公司)，剂量为12.5 mg/次，每日口服1次，疗程为6个月。

1.3 观察指标

1.3.1临床症状 于干预前及干预6个月时，采用视觉模拟评分法(visual analogue scale，VAS)评估2组患者的痛经、慢性盆腔痛、性交痛等临床症状，每个症状评为0～10分，评分越高提示症状越严重。

1.3.2性激素水平 于干预前及干预6个月时，采集2组患者空腹静脉血5 mL，3 000 r/min离心5 min，收集血清备用。采用酶联免疫吸附法检测血清雌二醇(estradiol，E2)、孕酮(progesterone，P)、卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，FSH)、促黄体素(luteinizing hormone，LH)等激素水平。

1.3.3临床疗效 于在干预6个月时，参考文献[14]对2组患者根据临床表现进行疗效评估，包括显效(临床症状体征消失或显著改善，盆腔包块基本消失，月经量及周期基本恢复正常)、有效(临床症状体征有所好转，盆腔包块明显缩小，月经量及周期有所好转)、无效(临床症状体征无显著改善，盆腔包块无缩小，月经量及周期无改善)，计算总有效率，总有效率=(显效例数+有效例数)÷总例数×100%。

1.3.4不良反应 记录2组患者治疗期间不规则阴道流血、潮热、体质量增加、头痛、痤疮、恶心呕吐等不良反应发生率，以此评估两者的治疗安全性。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 一般资料

结果显示，干预前2组患者的年龄、病程、提质量指数(BMI)等的一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 干预前2组患者一般资料比较Tab.1 The comparison of baseline data between two groups before intervention

2.2 临床症状评分

结果显示，干预前2组患者的痛经、慢性盆腔痛、性交痛评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。2组患者干预后6个月时的痛经、慢性盆腔痛、性交痛评分较干预前明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)。干预后6个月时，观察组患者的痛经、慢性盆腔痛、性交痛评分均明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者干预前后的临床症状评分Tab.2 The effect of mifepristone on clinical symptom scores between two groups before and after

2.3 血清激素水平

结果显示，干预前两组患者血清E2、P、FSH及LH水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。两组患者干预后6个月时的血清E2、P、FSH及LH水平较干预前降低，差异均有统计学意义(P<0.05)。干预6个月时，观察组患者血清E2、P、FSH及LH水平均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者干预前后的血清性激素水平Tab.3 The effect of mifepristone on serum sex hormone levels between two groups before and after intervention

2.4 临床疗效及不良反应

结果显示，观察组的临床总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义(χ2=5.571，P=0.018；表4)。干预治疗期间，2组患者均未出现严重不良反应，所有患者完成全部疗程；观察组不规则阴道流血的发生率显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；两组患者潮热、体质量增加、头痛、痤疮、恶心呕吐等不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表4 两组患者的临床疗效比较Tab.4 The effect of mifepristone on clinical efficacy between two groups

表5 干预治疗期间2组患者的不良反应比较Tab.5 The effect of mifepristone on adverse reactions between two groups during the treatment

3 讨论

研究已经证实，EMT是一种激素依赖性疾病，临床症状体征与内膜的异位部位密切相关，由于其主要累及卵巢、宫骶韧带、子宫直肠陷凹等盆腔组织，常表现为持续加重的痛经、慢性盆腔痛、性交痛，严重者可影响其生育功能[14]。EMT的治疗方式多样，药物治疗方面主要是通过降低性激素来抑制子宫内膜的增生，缓解其疼痛症状，米非司酮是一种较为常用的治疗药物，米非司酮是一种新型孕激素受体的拮抗剂，通过与孕酮竞争其受体来达到抗孕激素作用，能有效减少排卵，抑制卵巢功能，缩短月经周期，减少月经量，同时也能使异位的子宫内膜细胞萎缩，抑制内膜增生，常用于抗早孕、催经止孕、胎死宫内引产等。解平等[15]表明米非司酮对EMT的疗效确切，能有效改善卵巢储备功能，促进子宫活动度的恢复，减小包块及结节，且不良反应少，疗效与安全性均较高。李彩霞[16]表明米非司酮能显著改善EMT患者的炎症因子水平，效果优于孕三烯酮，且不良反应相似。

LNG-IUS是一种新型载有激素的宫内避孕系统，能在宫内持续释放低浓度的左炔诺孕酮，可对EMT进行治疗；左炔诺孕酮是一种强效的类孕激素，能作用于下丘脑-垂体-性腺轴来降低雌激素、LH等激素水平，达到抑制排卵目的，左炔诺孕酮还不影响患者性生活，可应用于各个年龄段的女性避孕，也用于EMT、AM、子宫肌瘤、原发性痛经、子宫内膜息肉等多个妇科疾病的治疗[17]。LNG-IUS的主要优点在于宫腔内局部的持续给药，能持续长达5年，能有效抑制子宫内膜的增生，缓解患者的痛经、性交痛等症状，使异位的病灶萎缩、活性减低，克服了传统口服药物依从性差、停药易复发等缺点，且不影响患者的生育功能。薛开莲等[18]研究表明LNG-IUS对EMT的疗效确切，能降低患者血清MMP-9、TIMP-1水平，且不良反应较少。并且，有多个研究证实LNG-IUS对EMT的疗效优于米非司酮，复发率更低，治疗后的CA125、hs-CRP、VEGF水平更低[14,19-20]。

为探讨LNG-IUS联合米非司酮对EMT患者的应用效果，本研究将78例EMT患者患者随机均分为两组，对照组患者给予LNG-IUS干预，观察组在此基础上联合应用米非司酮，结果显示，2组患者干预6个月时的痛经、慢性盆腔痛、性交痛评分以及血清E2、P、FSH、LH水平均显著低于组内干预前(P<0.05)，提示2种治疗方案均有一定疗效。组间比较表明干预6个月时，观察组患者的痛经、慢性盆腔痛、性交痛评分以及血清E2、P、FSH、LH水平均显著低于对照组(P<0.05)，且其总有效率高达92.3%，显著高于对照组的71.8%(P<0.05)，提示LNG-IUS与米非司酮对EMT的治疗存在一定的协同作用，可能是由于2者的作用机制不同，联合后各自发挥作用，对子宫内膜增生与性激素水平的抑制效果更佳，提高了临床治疗效果。安全性方面，2组患者均未出现严重不良反应，不规则阴道流血在对照组患者中最为常见，这也是临床上导致LNG-IUS无法耐受的重要原因[21]，其可能是与宫内放置LNG-IUS能引起宫腔的慢性炎症有关。本研究表明观察组未出现不规则流血病例，其发生率显著低于对照组的17.9%(P<0.05)，提示联合口服米非司酮能有效避免LNG-IUS放置后的不规则流血，这除了米非司酮能拮抗雌激素、孕激素的效果外，还可能是由于其能抑制炎症因子的释放，减轻局部炎症反应，从而减少子宫出血有关[22-23]。但本研究为单中心研究，纳入的病例数较少，且随访时间较短，也未比较2种治疗方案对患者生育功能的影响或不孕症患者的预后，其远期疗效也是未来研究的方向之一。

综上所述，LNG-IUS联合米非司酮能显著缓解EMT患者的痛经、慢性盆腔痛、性交痛等症状，降低血清性激素水平，临床疗效优于单用LNG-IUS者，且能减少不规则出血的发生率，值得临床推广应用。