刘勇进 范银强 邓西龙 黄煌 蔡水江 刘莹 李幼霞 梁桐 杜淑华 雷春亮

广州市第八人民医院重症医学科（广州510440）

新型冠状病毒肺炎（COVID-19）患者临床表现多样，发热、咳嗽、胸闷、腹泻、乏力、精神胃纳差等［1］，不具典型性，进展为重症者气促加重，氧合下降，CT病灶加重，危重患者需要有创辅助通气，甚至因严重急性呼吸综合征（severe acute respiration syndrome，ARDS）或多器官功能衰竭死亡。如何在早期，在普通型COVID-19 患者中识别重症进展显得尤为重要，现有指南指出重症指标为指脉氧、氧合指数、胸部CT 进展［2］，但出现以上变化的患者一般已是疾病进展期。本文旨在寻找早期有价值指标，且通过一定病例数及符合条件入选患者进行对比统计，通过筛选及临床观察，选取了淋巴细胞（lymphocyte，LYM）、C 反应蛋白（C-reacitve protein，CRP）、血清淀粉样蛋白A（serum amyloid A protein，SAA）、乳酸（lactic acid，LAC）、嗜酸粒细胞（eosinophil，EOS）、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）、病毒载量、发病就诊时间指标来评估是否预示进展为重症可能，从而为临床医师评估患者提供早期有价值的指标，进行早期干预，减少重症发生。

1 对象与方法

1.1 研究对象本研究为回顾性研究，研究对象为2020年1-3月广州市第八人民医院住院患者73例，纳入患者均为COVID-19（普通型），住院期间转化为重型和危重型的患者分为A 组，出院仍为普通型的患者分为B 组。

1.2 诊断标准及分型纳入标准：（1）具有流行病学史；（2）临床表现发热和/或呼吸道症状或新型冠状病毒肺炎影像学特征；（3）实时荧光定量聚合酶链式反应检测新型冠状病毒核酸阳性。病例分型：（1）普通型：具有发热、呼吸道等症状，影像学可见肺炎表现；（2）重型：成人符合下列任何一条：①出现气促，呼吸频率≥30 次/min；②静息状态下，指氧饱和度≤93%；③动脉血氧分压（PaO2）/吸氧浓度（FiO2）≤300 mmHg；④肺部影像学显示24～48 h 内病灶明显进展＞50%者按重型管理；（3）危重型：符合以下情况之一者：①出现呼吸衰竭，且需要机械通气；②出现休克；③合并其他器官功能衰竭需重症监护治疗［2］。排除标准：年龄＜18岁；其他病源导致肺部感染、慢性阻塞性肺病、肺纤维化患者；心脏疾病患者；肿瘤患者；自身免疫性疾病患者。

1.3 研究指标LYM、CRP、SAA、LAC、EOS、LDH、病毒载量、发病就诊时间指标入院初始值及住院期间的极值（最高或最低值）。

1.4 统计学方法采用SPSS 23.0 统计软件进行分析。所有数据均行正态性及方差齐性检验，符合正态分布的计量资料用均数±标准差表示，组间均数比较采用LSD-t检验。偏态分布的计量资料用M（P25，P75）表示，组间比较采用秩和检验。计数资料的比较采用χ2检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般情况选取2020年1-3月广州市第八人民医院住院COVID-19（普通型）患者73 例，男37 例，女36 例，平均（52.22±15.61）岁；住院期间转化为重型和危重型的患者32 例，分为A 组，出院仍为普通型的患者41 例，分为B 组；A 组平均（60.06±13.35）岁，B 组平均（46.10±14.59）岁，两者差异有统计学意义（P＜0.001）；A 组发病至就诊天数为（5±3.45）d，B 组发病至就诊天数为（4.34±2.51）d，两者差异无统计学意义（P=0.34）；发病至转为重症或危重症天数为（10.03±3.96）d，其中转为重症例数22 例，转为危重症例数10 例；A 组中入院后行咽拭子核酸阳性22 例（68.75%），B 组中入院后行咽拭子核酸阳性27 例（65.85%），两者差异无统计学意义；A 组治疗期间复查咽拭子核酸阳性13 例（40.63%），B 组治疗期间复查咽拭子核酸阳性6 例（14.63%），两者差异有统计学意义（P=0.03）。见表1。

2.2 A、B 组各观察指标入院初始值比较A、B 组除乳酸外，其余各指标比较差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

2.3 A、B组住院期间各观察指标极值比较A、B组各观察指标比较差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

2.4 A 组各观察指标入院初始值与住院期间极值比较A 组入院初始值与住院期间极值除SAA、EOS 外，其余各指标比较差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

2.5 B 组各观察指标入院初始值与住院期间极值比较B 组各观察指标入院初始值与住院期间极值比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表5。

2.6 重症和危重症患者住院期间各观察指标极值比较将A 组中患者再进行亚组分析，分为重症和危重症组，重症和危重症患者住院期间各观察指标极值比较，仅LYM、CRP、LDH 三者差异有统计学意义（P＜0.05）。见表6。

3 讨论

本研究纳入73 例COVID-19 患者，根据患者住院期间病情是否进展分为重症组（A 组）和普通组（B 组），A、B 组平均年龄两者差异有统计学意义（P＜0.001），A 组患者年龄明显高于B 组，说明高龄是重症COVID-19 患者易感因素之一；A、B 组发病至就诊天数两者差异无统计学意义（P=0.34），这些可能与人民防控意识增强、有症状能及时就医排查、中国疾病预防控制中心溯源隔离等防疫措施落实到位有关。A、B 组中入院后行咽拭子核酸检查阳性率两者无统计学差异，但治疗期间复查咽拭子核酸阳性率A、B 组差异有统计学意义（P=0.03），A 组明显高于B 组，此结果说明重症患者体内病毒存留的时间可能更长，需引起注意，但因患者发病时间、初期核酸检测时间及复查间隔时间不统一，统计数据仅作参考。

表1 A、B 组一般情况Tab.1 Basic information between group A and B 例（%）

表2 A、B 组各观察指标入院初始值比较Tab.2 The comparation of the initialfactors between group A and B M（P25，P75）

表3 A、B 组住院期间各观察指标极值比较Tab.3 The comparation of the extreme values of factors between group A and B

根据目前有限的尸检和穿刺组织病例观察，COVID-19 主要损伤患者肺脏及免疫系统，免疫组化染色显示脾脏和淋巴结内CD4+T 和CD8+T 细胞减少［2］。淋巴细胞由淋巴器官产生，是机体免疫应答功能的重要细胞成分，免疫反应的核心。本研究因早期未行淋巴细胞亚群分析，故选用血常规中淋巴细胞进行分析。A 组入院LYM 初始值均低于B 组入院初始值，且住院期间A 组LYM 值显著低于B 组；同组不同时间比较，A 组住院期间LYM 值显著低于入院初始值，而B 组同组不同时间比较则无统计学差异；将A 组中患者再进行亚组分析，结果显示危重患者住院期间LYM 低于重症患者。多篇临床特征分析［1，3-4］均示新冠患者淋巴细胞下降，重症患者淋巴细胞呈现更低下的结果，与本研究相符。说明淋巴细胞初始值及其变化趋势可作为重症、危重症患者预警指标。

表4 A 组各观察指标入院初始值与住院期间极值比较Tab.4 The comparation of the initial factors and the extreme values ones in group A ±s

表4 A 组各观察指标入院初始值与住院期间极值比较Tab.4 The comparation of the initial factors and the extreme values ones in group A ±s

注：LYM，淋巴细胞；CRP，C 反应蛋白；SAA，血清淀粉样蛋白A；LAC，乳酸；EOS，嗜酸粒细胞；LDH；乳酸脱氢酶。各指标正常值范围及单位：LYM：（1.1～3.2）×109/L，CRP：＜10 mg/L，SAA：＜10 mg/L，LAC：（0.5～1.6）mmol/L，EOS：（0.02～0.52）×109/L，LDH：（120～250）U/L

指标LYM（×109/L）CRP（mg/L）SAA（mg/L）LAC（mmol/L）EOS（×109/L）LHD（U/L）入院时（n=32）1.17±0.54 29.68±20.64 209±72 1.99±1.30 0.012±0.03 289±116住院期间（n=32）0.61±0.31 73.10±43.59 225±82 3.40±1.83 0.003±0.008 421±207 P 值＜0.001＜0.001 0.436 0.001 0.066 0.003

表5 B 组各观察指标入院初始值与住院期间极值比较Tab.5 The comparation of the initial factors and the extreme values ones in group B ±s

表5 B 组各观察指标入院初始值与住院期间极值比较Tab.5 The comparation of the initial factors and the extreme values ones in group B ±s

注：LYM，淋巴细胞；CRP，C 反应蛋白；SAA，血清淀粉样蛋白A；LAC，乳酸；EOS，嗜酸粒细胞；LDH，乳酸脱氢酶。各指标正常值范围及单位：LYM：（1.1～3.2）×109/L，CRP：＜10 mg/L，SAA：＜10 mg/L，LAC：（0.5～1.6）mmol/L，EOS：（0.02～0.52）×109/L，LDH：（120～250）U/L

指标LYM（×109/L）CRP（mg/L）SAA（mg/L）LAC（mmol/L）EOS（×109/L）LHD（U/L）入院初始值（n=41）1.57±1.06 17.3±15.7 39±52 1.93±1.04 0.04±0.07 218±82住院期间极值（n=41）1.38±0.46 21.16±21.16 33±48 2.19±0.66 0.04±0.05 235±75 P值0.31 0.36 0.600 0.13 0.950 0.350

表6 重症和危重症患者住院期间各观察指标极值比较Tab.6 The comparation of the extreme values of factors between severe and critical patient ±s

表6 重症和危重症患者住院期间各观察指标极值比较Tab.6 The comparation of the extreme values of factors between severe and critical patient ±s

注：LYM，淋巴细胞；CRP，C 反应蛋白；SAA，血清淀粉样蛋白A；LAC，乳酸；EOS，嗜酸粒细胞；LDH，乳酸脱氢酶。各指标正常值范围及单位：LYM：（1.1～3.2）×109/L，CRP：＜10 mg/L，SAA：＜10 mg/L，LAC：（0.5～1.6）mmol/L，EOS：（0.02～0.52）×109/L，LDH：（120～250）U/L

指标LYM（×109/L）CRP（mg/L）SAA（mg/L）LAC（mmol/L）EOS（×109/L）LHD（U/L）重症患者（n=22）0.74±0.28 57.37±28.55 209±86 3.33±1.93 0.003±0.006 373±128危重症患者（n=10）0.33±0.14 112.63±47.38 271±61 3.77±1.59 0 565±291 P 值＜0.01＜0.01 0.097 0.53 0.130 0.020

COVID-19 患者中炎症反应是其主要病理过程，炎症细胞因子风暴更是COVID-19 患者向重型或危重型发展的重要因素［5］。细胞因子风暴导致肺及多器官功能损伤及功能衰竭，可能是COVID-19 患者病情突然加重和死亡主要原因［16］。本研究选取了SAA 和CRP 反应患者炎症状态。SAA 是组织淀粉样蛋白A 的前体物质，当人体处于炎症、疾病活动期和大面积组织损伤时快速升高，并在疾病的恢复期迅速下降［6］；CRP 是炎症及组织损伤的一种非特异性反应产物，也是机体受到损伤或发生各种急慢性炎症后的一种敏感反应蛋白［7］。CRP 被公认为有价值的炎症诊断指标之一。两者结合在病毒感染辅助诊断方面尤其有优势，可表现为CRP 不高，SAA 升高明显［8］。本研究中A 组CRP、SAA 初始值均高于B 组，且住院期间CRP、SAA 值也显著高于B 组；同组不同时间比较，A组住院期间CRP 值显著高于入院初始值，SAA 差异则无统计学意义，而B 组住院期间CRP、SAA值与初始值比较差异则无统计学意义；将A 组中患者再进行亚组分析，危重患者住院期间CRP高于重症患者，SAA 差异则无统计学意义。SAA初始值与极值比较差异无统计学意义，可能跟入院时患者SAA 均升高明显，且检验上限值为200，导致高限值无法统计导致。本研究中SAA升高幅度明显高于CRP，两者联合可作为新型冠状病毒感染早期辅助诊断，同时对危重进展有预警作用。

乳酸是糖代谢的中间产物，在呼吸衰竭或者循环障碍时，出现组织细胞缺氧，引起体内乳酸水平升高，临床上检测血乳酸浓度，可对疾病的严重程度及预后进行判断。COVID-19 主要引起深部气道肺泡损伤为特征的炎性反应，渗出性反应较SARS明显［9］。本研究A、B组LAC初始值对比差异无统计学意义，但住院期间LAC 极值差异却有统计学意义，A组明显高于B组；A组内LAC初始值与极值对比差异有统计学意义，而B组内则无差异，重症与危重症极值差异亦无统计学意义。该数据说明可能COVID-19患者入院早期未表现出组织水平上缺氧，但随着病情进展，A组中LAC显著升高，前后差异有统计学意义，而B组病情平稳，未出现LAC升高。重症与危重症患者LAC极值无差异，可能与后期两者乳酸均明显升高有关，不能反映两者差值。故认为治疗过程LAC 升高提示病情加重，预示重症可能，应当引起重视，注意及时氧疗、调整给氧方式、改善循环灌注及患者配合程度等，以防进一步发展为ARDS及脓毒性休克。

有研究［10-12］证实，EOS 在诊断脓毒症、评估危重患者病情严重程度、预测慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者预后等方面，均可作为较好的预测指标。本研究观察到大多数COVID-19 患者EOS均有下降的表现。EOS是白细胞的组成部分，与其他粒细胞一样来源于骨髓的造血干细胞，同时也是免疫反应过程中极为重要的细胞，可以释放颗粒中的内容物，引起组织损伤，促进炎症进展。有文献指出成熟EOS 可作为抗原呈递细胞，从而活化T 淋巴细胞，产生更多炎症介质。本文数据中显示A、B组初始EOS 值及A、B 组住院期间极值EOS 差异均有统计学意义；而A 组内初始值及极值、重症与危重症患者极值差异均无统计学意义，可能与重症患者初始EOS 明显降低有关（接近0 水平），导致差异无统计学意义。COVID-19 的EOS 下降具体机制不明确，可能为病毒对免疫系统破坏、侵犯骨髓组织导致造血功能影响、EOS 迁移等，但EOS 在免疫、促炎作用应该引起重视。故认为EOS 明显下降预示COVID-19患者病情有严重的可能。

血清乳酸脱氢酶存在于机体所有组织细胞的胞质内，细胞坏死过程中细胞被破坏，细胞膜通透性增加，释放乳酸脱氢酶，导致血清乳酸脱氢酶浓度升高［14］。因此，通过检测LDH 水平反映机体细胞坏死严重程度，当肺组织受损明显时，血清LDH水平升高，而且血清LDH 水平升高程度可推测患者病情［15］。丁彦青等［16］从既往严重急性呼吸综合征（severe acute respiratory syndrome，SARS）患者尸检病理变化中认为SARS 是一个由病毒引起全身多器官损伤性疾病，肺是主要损伤的靶器官［16］，COVID-19 同样损伤肺脏器官。本研究中A、B 组LDH 初始值对比，A、B 组LDH 极值对比，A 组内LDH 初始值与极值对比，重症和危重症对比差异均有统计学意义。陈实等［4］发现重型/危重型患者LDH 明显高于普通型患者，与本研究结果相符合。说明新冠患者若出现LDH 水平升高，病情有往严重方向发展趋势。

综上所述，COVID-19患者中免疫损伤及炎症水平变化，早期细胞水平上损伤，在重症及危重症患者中均表现明显，临床指标中高龄、病毒持续阳性时间、LYM、LDH、SAA、CRP 初始值及变化趋势、LAC变化趋势、EOS 持续低水平等，可作为COVID-19患者重症及危重症早期预警指标。